2 - [[2-etoksü-4- (4-hüdroksü-1-piperidinüül) fenüül] amino] -5,11-dihüdro-5,11-dimetüül-6H-pürimido [4,5-b] [1,4 ] bensodiasepiin-6-oon CAS 1234480-50-2

Tootekirjeldus

Toote nimetus: 2 - [[2-etoksü-4- (4-hüdroksü-1-piperidinüül) fenüül] amino] -5,11-dihüdro-5,11-dimetüül-6H-pürimido [4,5-b] [ 1,4] bensodiasepiin-6-oon CAS nr: 1234480-50-2

Sünonüümid:

XMD 8-92 (vaba alus);

6H-pürimido [4,5-b] [1,4] bensodiasepiin-6-oon, 2 - [[2-etoksü-4- (4-hüdroksü-1-piperidinüül) fenüül] amino] -5,11-dihüdro -5,11-dimetüül-;

Keemiline& Füüsikalised omadused

Välimus: valge kuni valkjas pulber

Test: ≥98,0%

Tihedus: 1,3 g / cm3

Keemispunkt: 741,8 ℃, temperatuuril 760 mmHg

Leekpunkt: 402,4 ℃

In Vitro

XMD8-92 näitab suurimat afiinsust BMK1 suhtes mõõdetud dissotsiatsioonikonstandi (Kd) 80 nM, samas kui DCAMKL2, TNK1 ja PLK4 Kd väärtused on vastavalt 190, 890 ja 600 nM. XMD8-92 registreeritakse kõigi tuvastatavate kinaaside suhtes HeLa rakulüsaatides, kasutades KiNativ meetodit ja leitakse, et see on BMK1 suhtes umbes 10 korda selektiivsem, kui IC50 on 1,5 μM, kui kõige tugevama mõjuga väljaspool sihtmärke, TNK1 (IC50=10 μM) ) ja ACK1 (teise nimega TNK2, IC50=18 μM). Muud nõrgad off-sihtmärgid hõlmavad RSK1 ja RSK2 kinaasi domeeni 2, PIK4A ja PIK4B ning FAK. Nimelt ei inhibeeri XEKD8-92 MEK5 märkimisväärselt kuni 50 μM [1]. XMD8-92 näitab kõrget selektiivsust BMK1 suhtes nii in vitro ATP-saidi konkureerimise seondumistestides 402 kinaasi vastu kui ka KiNativ-meetodil kõigi tuvastatavate kinaaside suhtes HeLa rakulüsaatides. XMD8-92 blokeerib EGF-i indutseeritud BMK1 aktiveerimise IC50-ga 240 nM ja kontsentratsioonil kuni 5 μM ei avalda XMD8-92 pärssivat mõju EGK1 / 2 aktiveerimisele EGF-i poolt [2].

In vivo

XMD8-92 pärsib kasvaja kasvu in vivo 95% võrra. XMD8-92 farmakokineetikat hinnati Sprague-Dawley rottidel, kellele manustati ühekordne intravenoosne või suukaudne annus. XMD8-92 2,0-tunnise poolestusajaga kliirens on 26 ml / min / kg. XMD8-92 jaotumine kudedes on mõõdukas, jaotusruumala arvutuslik 3,4 L / kg. XMD8-92 suukaudne biosaadavus on 69% imendunud annusest. Pärast ühekordset suukaudset annust 2 mg / kg täheldatakse 30 minutiga maksimaalset plasmakontsentratsiooni umbes 500 nM, 34 nM jääb 8 tundi pärast manustamist. Talutavuskatsetes säilitatakse 14 päeva jooksul ravimi kõrge plasmakontsentratsioon (umbes 10 μM pärast 50 mg / kg IP-annuse manustamist). XMD8-92 näib olevat hästi talutav ja hiired näisid terved, ilma et neil oleks stressi. XMD8-92-ga ravitud hiirtel ei täheldatud veresoonte ebastabiilsust [1]. XMD8-92-ravi nii immunokompetentsetel kui ka immuunpuudulikkusega hiirtel blokeeris vastavalt kopsu ja emakakaela ksenotransplantaadi kasvajate kasvu 95%. See XMD8-92 tähelepanuväärne tuumorivastane toime kopsu- ja emakakaela ksenotransplantaadi tuumorimudelites on tingitud XMD8-92 võimest inhibeerida kasvajarakkude vohamist PML-i supressioonist põhjustatud p21 kontrollpunkti valgu kaudu ja blokeerides BMK1 panuse kasvajaga seotud angiogeneesis. . Lisaks põhjustab hiirtel BMK1 väljalülitumine (KO) BMK1 valgu täieliku ja pöördumatu eemaldamise, samas kui hiirtel toimuv ravi XMD8-92 pärsib ainult BMK1 aktiivsust, mis on pöörduv. Teiseks, BMK1 KO hiirtel täheldatud veresoonte ebastabiilsus võib olla tingitud BMK1 C-terminaalse mittekinaasi domeeni puudumisest, mis on endiselt loomade XMD8-92 ravi ajal [2].

Kinaasi test

XMD8-92 KiNativ profileerimine viiakse läbi nii ATP kui ka ADP atsüülfosfaat-sihtbiiootiiniga järgmiste modifikatsioonidega. HeLa rakulüsaate (5 mg / ml valku kokku) inkubeeritakse XMD8-92 juuresolekul 50 μM, 10 μM, 2 μM, 0,8 μM ja 0 μM 15 minutit enne ATP või ADP atsüülfosfaadisondi lisamist ( 5 μM sondi lõplik kontsentratsioon). Kõik reaktsioonid viiakse läbi kahes eksemplaris. Sondireaktsioonid kestsid 10 minutit ja reaktsioon peatati karbamiidi lisamisega ning töödeldi MS analüüsiks. Proove analüüsiti LC-MS / MS abil lineaarses ioonpüüniste massispektromeetris, kasutades ajaliselt segmenteeritud “sihtloendit”, mille eesmärk on koguda MS / MS spektrid kõigist kinaasi peptiidi-sondi konjugaatidest, mida saab tuvastada HeLa raku lüsaatides. See sihtnimekiri genereeritakse ja valideeritakse HeLa lüsaatide eelneva ammendava analüüsi abil. Iga kinaasi signaalide eraldamiseks kasutatakse kuni nelja iseloomuliku fragmendi iooni iga kinaasi peptiidi-sondi konjugaadi jaoks ja inhibiitorite võrdlus, mida on töödeldud (töötlemata) lüsaatide kontrollimiseks, võimaldab inhibeerimise protsendi täpset määramist igas punktis. Ettevalmistamisel on käsikiri, mis kirjeldaks selle sihipärase massispektromeetria lähenemisviisi üksikasju [1].

Loomade administraator

Hiired [1] 5 × 105 HeLa rakud resuspendeeriti DMEM-is ja süstiti subkutaanselt 6-nädalaste Nod / Scid hiirte paremasse serva (päev 0). Teisel päeval (1. päev) pärast tuumorirakkude süstimist jaotatakse hiired kahte rühma (6 looma, XMD8-92, 1–28 päeva ja 18 looma, kontroll). XMD8-92 (1-28 päeva) rühma ravitakse XMD8-92-ga annuses 50 mg / kg kaks korda päevas intraperitoneaalselt. Kontrollrühmale süstitakse iga päev kandelahust. Päeval 7 jaotatakse kontrollrühm juhuslikult kahte rühma (6 looma, XMD8-92, 7-28 päeva ja 12 looma, kontroll). Ja päeval 14 jaotatakse järelejäänud kontrollrühm juhuslikult kahte rühma (6 looma, XMD8-92, 14-28 päeva ja 6 looma, kontroll). XMD8-92-ga XMD8-92 (7-28 päeva) ja XMD8-92 (14-28 päeva) rühmas alustatakse ravi vastavalt 7. ja 14. päeval. Kasvaja suurust mõõdetakse nihikuga ja määratakse kasvaja maht [1].

Viited:

[1]. Yang Q, et al. BMK1 farmakoloogiline pärssimine pärsib tuumori kasvu promüelotsüütilise leukeemia valgu kaudu. 2010, 14. september; 18 (3): 258-67.

[2]. Yang Q, et al. BMK1 MAP kinaasi raja sihtimine vähiravis. Clin Cancer Res. 2011 1. juuni; 17 (11): 3527-32.

[3]. Umapathy G, et al. Kinaas ALK stimuleerib kinaasi ERK5, et soodustada onkogeeni MYCN ekspressiooni neuroblastoomis. Sci signaal. 2014, 28. oktoober; 7 (349): ra102.

Kui olete huvitatud meie toodetest või teil on küsimusi, võtke meiega julgelt ühendust!

Patenditud tooteid pakutakse R& Ainult D eesmärk. Lõplik vastutus lasub siiski ainult ostjal.

Kuum tags: 2 - [[2-etoksü-4- (4-hüdroksü-1-piperidinüül) fenüül] amino] -5,11-dihüdro-5,11-dimetüül-6h-pürimido [4,5-b] [1,4 ] bensodiasepiin-6-ooni cas 1234480-50-2, tootjad, tarnijad, tehas, osta, laos

• Paari: 2-[2-metoksü-4-[4-(4-metüülpipepardiin-1-üül)piperidiin-1-karbonüül]anilino]-5,11-dimetüülpürimido[4,5-b][1,4]bensodiasepiin-6-üks CAS 1234480-84-2
• Järgmise: Sitaxsentan Sodium CAS 210421-74-2