Uue põlvkonna türosiinkinaasi inhibiitor repotrectinib: kogu remissiooni määr 93%!

Zai Labi partner Turning Point Therapeutics teatas hiljuti rahvusvahelise kopsuvähi uuringute assotsiatsiooni (International Association for Lung Cancer Research) 21. maailma kopsuvähi konverentsi (WCLC) veebikonverentsil 2020. aastal kopsuvähi registreerimiseks mõeldud vähivastase ravimi repotrectiniibi sihtrühmast -1 Uuringu ajakohastatud vahetulemused. Uuring viidi läbi ROS1- positiivsete mitteväikerakk- kopsuvähiga (NSCLC) patsientidel, kes ei olnud varem saanud türosiinkinaasi inhibiitorit (TKI- algne ravi) ning repotrectiniibi efektiivsust ja ohutust.

Uuringu 2. faasis osales kokku 15 patsienti. Esialgne efektiivsuse analüüs näitas, et arsti hinnanguga kinnitatud objektiivne ravivastuse määr (ORR) oli 93% (95%CI: 68- 100); 1. faasi osas (annus võrdne kinnitatud ORR- iga või sellega oli kinnitatud ORR 91% (95% CI: 71- 99) 22 patsiendil, kellel oli suurem kui 2. faasi annus) ja 2. faasis.

Mohammad Hirmand, MD, chief Medical Officer of Turning Point Therapeutics, ütles: "Need uuendatud andmed kinnitavad meie usku, et repotrectinib võib saada parim ravivõimalus ros1-positiivne TKI patsientidel esialgse ravi kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk. Seni on TRIDENT- 1 uuringu 1. ja 2. faasi osasse kaasatud ligikaudu 40 patsienti ROS1- positiivse TKI- ga annuses, mis on võrdne või suurem kui 2. faasi annus. Pärast meie eelmise aasta augusti andmete ajakohastamist julgustab registreerunud patsientide arv meid ootama B-tüüpi kohtumist FDA-ga selle aasta esimeses pooles, et arutada repotrectinibi registreerimise järgmist etappi selles populatsioonis."

Kasutades tähtajaks 31. detsembrit 2020, hõlmas TRIDENT- 1 uuringu esialgne vahepealne efektiivsuse uuendus 22 ROS1- positiivset, TKI- naiivset NSCLC patsienti uuringu 1. faasi osast (annus võrdne või suurem kui 2. faasi annus) ja 2. faasi osa viidi läbi vähemalt 2 skaneeringut pärast algväärtust. Patsiendi remissioon uuringu 2. faasis määrati kindlaks arsti hinnanguga. Vahekokkuvõte ohutusalasest uuendusest sisaldab kokku 185 patsienti uuringu 1. ja 2. faasist, kasutades tähtajaks 30. oktoobrit 2020.

2. faasi osalise ravi saanud 15 patsiendist saavutas 14 patsiendil kinnitatud ORR 93% (95% CI: 68... 100). Andmete katkestamise ajal sai üks mittereageerija veel ravi, tema seisund oli stabiilne ja kasvaja maht vähenes 13%. Lisaks oli 14 patsiendil, kes saavutasid andmete katkestamise kuupäeval osalise remissiooni, 1 juhul kinnitatud täielik remissioon ( CR).

Remissiooni kestus on 1, 3+ kuni 7, 4+ kuud, ravi kestus on 3, 7+ kuni 10, 9+ kuud ja 14 patsienti 15-st saavad endiselt ravi. Alates tähtaja möödumisest oli teisel patsiendil (kes ei sisaldu kinnitatud ORR arvutuses) kinnitamata osaline ravivastus ning ta sai ravi ja ootas diagnoosi skaneerimist. Ettevõtte eelmise kaheetapilise ajakohastamise andmete tähtaeg on 10. juuli 2020. 7 patsiendist oli kinnitatud ORR 86% (95% CI: 42... 100).

22 patsiendist, kes olid koondunud 1. faasi ja 2. faasi osast, oli remissioonis 20 juhtu ja kinnitatud ORR oli 91% (95% CI: 71... 99). 7 patsiendist, kes said 2. faasi osalisi annuseid või rohkem, oli ravi kestus 10, 9 kuni 37, 3 kuud, mediaaniga 30, 9 kuud. Nende hulgas ületas 4 patsiendi raviaeg 30 kuud.

Repotrectinib oli üldiselt hästi talutav 185 patsiendil, keda raviti uuringu 1. ja 2. faasi osas. Enam kui 15% patsientidest ravi ajal esinenud kõrvaltoimed olid pearinglus (58%), düsfaagia (43%), kõhukinnisus (32%), düspnoe (31%), väsimus (27%) , paresteesia (25%), aneemia (22%), iiveldus (20%) ja lihasnõrkus (16%). 4 juhtu (2%) 3. astme pearinglusest, ei põhjustanud ükski pearinglus ravimi kasutamise lõpetamist. TEAE põhjustatud annusemuutusi esineb harva, sealhulgas 18%, mis viib annuse vähendamiseni ja 9% lõpetamiseni. Raviga seotud kõrvaltoimed (TRAE) olid enamasti 1. või 2. aste, ilma 4. või 5. astmeta.

Repotrectiniibi keemiline struktuur (pildi allikas: selleckchem.com)

Repotrectinib on teadusuuringute kohaselt uus türosiinkinaasi inhibiitori (TKI) põlvkond, mis suudab tõhusalt sihtida ROS1 ja TRK A/B/C (kodeeritud NTRK1/2/3 geeniga). Neil, kes ei ole TKI- ravi kasutanud või kellel on TKI- ravi kasutanud patsiendid, on terapeutiline potentsiaal. Suur-Hiinas on igal aastal üle 700 000 äsja diagnoositud kopsuvähiga patsiendi. Onkogeense sõidugeeni muutusena moodustab ROS1 ümberkorraldamine umbes 2- 3% kaugelearenenud NSCLC- ga patsientidest ja NTRK geenituumasüntees moodustab umbes 0, 5% teiste kaugelearenenud soliidtuumoritega patsientidest.

2020. aasta juulis allkirjastasid Zai Lab ja Turning Point Therapeutics ainuõigusliku litsentsilepingu, et edendada repotrectiniibi arendamist ja turustamist Suur-Hiinas (Mandri-Hiinas, Hongkongis, Macaus ja Taiwanis). Lepingu tingimuste kohaselt saab Zai Lab ainuõiguse repotrectiniibi arendamiseks ja turustamiseks Suur-Hiinas ning Turn Point Therapeutics saab 25 miljoni USA dollari suuruse ettemakse ja on kõlblik potentsiaalseks arenguks ja arenguks kuni 151 miljonit USA dollarit. Registreerimise ja vahe-eesmärgi maksed müügi alusel. Lisaks maksab Zai Lab Turn Pointi litsentsitasusid, mis põhinevad repotrectinibi iga-aastasel netomüügil Suur-Hiinas.

Tolleaegse teadaande kohaselt käivitab Zai Lab rohkem uurimiskeskusi REpotrectinibi TRIDENT-1 kliinilise 2. faasi registreerimisuuringu jaoks. Uuring värbab praegu ROS1- positiivseid kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga (NSCLC) patsiente ja NTRK geenituumasünteesi positiivse soliidtuumoriga patsiente 11 riigis ja piirkonnas.

Trident-1 uuringu I faasi andmed alates 22. juulist, 2019. aasta näitab, et repotrectiniibi efektiivsus ROS1- positiivse kaugelearenenud NSCLC- ga patsientidel, kes ei ole varem TKI- ravi saanud, muudab võimalikuks saada parimaks ravimiks: remissiooni kogumäär (ORR) ulatus 91%-ni, ravivastuse keskmine kestus (DOR) oli 23,1 kuud, progressioonivaba elulemuse mediaan (PFS) oli 24,6 kuud ja üldiselt hästi talutav.

Hiinas on praegu ainult üks heakskiidetud suunatud ravi kaugelearenenud ROS1- positiivse kopsuvähiga (Xalkori, Pfizeri toode) patsientidele. Kuigi ravimil on kindel toime, tekivad patsientidel paratamatult resistentsus. ROS1- positiivsete kopsuvähiga patsientide ravivajadus on endiselt suur. Repotrectinib' i esialgsed andmed näitavad head efektiivsust ja ohutust. Kui see heaks kiidetakse, võib repotrectinib muutuda üheks ros1- positiivse kaugelearenenud NSCLC-ga patsientide standardraviks Hiinas.