Bayeri esimene ravim, finerenoon, on USA FDA esmajärjekorras läbi vaadanud: see vähendab oluliselt neeru- ja kardiovaskulaarsete sündmuste riski!

Bayer teatas hiljuti, et USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on heaks kiitnud finerenooni (BAY 94-8862) uue ravimitaotluse (NDA) ja andnud prioriteetse ülevaate, mida kasutatakse kroonilise neeruhaiguse (CKD) raviks. II tüüpi diabeediga (T2D) patsiendid. Finerenoon on esimene omataoline mittesteroidne, selektiivne mineralokortikoidi retseptori antagonist (MRA), millel on III faasi FIDELIO-DKD uuringus tõestatud positiivne neeru- ja kardiovaskulaarne kasu CKD ja T2D patsientidel.

2020. aasta novembri keskel esitas Bayer samaaegselt USA FDA-le ja EL EMA-le finerenooni' regulatiivse rakenduse dokumendid. Väärib märkimist, et finerenoon on esimene mittesteroidne selektiivne mineralokortikoidiretseptori antagonist, mis on tõestatud, et see vähendab neeru- ja kardiovaskulaarsete sündmuste riski T2D ja KKD patsientidel. Kuigi viimastel aastatel on tehtud edusamme, liiguvad paljud KKD ja T2D-ga patsiendid endiselt lõppstaadiumis neerupuudulikkuse või enneaegse surma poole. Finerenooni toimemehhanism erineb praegustest ravimeetoditest. Kui ravim on heaks kiidetud, võib see haiguse progresseerumist aeglustada, suunates otseselt põletikku ja fibroosi (KKD progresseerumise peamised tõukejõud).

Bayer Pharmaceuticalsi meditsiini- ja ravimiohutuse järelevalve juht dr Michael Devoy ütles: „Ameerika Ühendriikides areneb ligi 40% II tüüpi diabeediga patsientidest krooniline neeruhaigus (CKD) ja meditsiinilised vajadused on märkimisväärselt rahuldamata. Kuigi ravimeetodeid on praegu olemas, võib see progresseeruv haigus põhjustada neerukahjustusi ja lõpuks ebaõnnestumisi. Uuringute andmete kohaselt pakub finerenoon potentsiaalset uut strateegiat KKD progresseerumise edasilükkamiseks, vähendades samal ajal kardiovaskulaarsete sündmuste riski. Meid julgustatakse seda, et FDA on andnud NDA prioriteetse ülevaate, mis kiirendab meie võimet finerenooni patsientidele pakkuda."

Finerenone' regulatiivsed rakendusdokumendid põhinevad 3. faasi FIDELIO-DKD uuringu positiivsetel andmetel, mis on osa CKD-s ja T2D-s seni läbi viidud suurimast III faasi kliinilise uuringu projektist. Katse tulemused kuulutati välja neerunädalal Reimagined 2020 (ASN) ja need avaldatakse New England Journal of Medicine (NEJM) -is oktoobris 2020. Vt: Finerenooni mõju 2. tüüpi diabeedi krooniliste neeruhaiguste tulemustele.

FIDELIO-DKD uuring viidi läbi II tüüpi diabeedi (T2D) kroonilise neeruhaigusega (CKD) patsientidel, et hinnata finerenooni ja platseebo efektiivsust ja ohutust. Mõlemad rühmad said tavapärast ravi, sealhulgas hüpoglükeemilist ravi ja reniini-angiotensiini süsteemi (RAS) blokeeriva ravi maksimaalset talutavat annust, näiteks angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) inhibiitorid või angiotensiin II retseptorite blokaator (ARB).

Tulemused näitasid, et uuring jõudis esmase tulemusnäitajani: kombineerituna tavapärase raviga vähendas finerenoon platseeboga võrreldes oluliselt KKD progresseerumise, neerupuudulikkuse ja neerusurma liitprimaarse tulemusnäitaja riski. Keskmiselt 2,6-aastase jälgimisperioodi korral täheldatakse finerenoonil võrreldes platseeboga esmakordselt neerupuudulikkust, hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr (eGFR) väheneb jätkuvalt algtasemest ≥ 4% vähemalt 4 nädala jooksul; ja neerud Ühendi surmaoht vähenes märkimisväärselt 18% (HR=0,82; 95% CI: 0,73-0,93; p=0,0014). 36 kuu pärast oli esmase liitnäitaja sündmuse ärahoidmiseks vajalike ravide arv 29 (95% CI: 16-166).

Lisaks näitasid uuringutulemused, et eelnevalt kindlaksmääratud alarühmades oli finerenooni mõju põhitulemustele üldiselt ühtlane ja raviefekt püsis kogu uuringuperioodi vältel. Keskmise jälgimisajaga 2,6 aastat, võrreldes platseeboga, vähendas finerenoon märkimisväärselt ka peamiste sekundaarsete tulemusnäitajate riski: kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti, mittefataalse insuldi või südamepuudulikkuse kombineeritud riski vähenemine 14% võrra haiglas viibimine (suhtelise riski vähenemine, HR=0. 86 [95% CI: 0,75–0,99; p=0,0339]).

Selles uuringus oli finerenoon hästi talutav, mis vastab varasemate uuringute ohutusele. Ravi põhjustatud üldised kõrvaltoimed ja tõsised kõrvaltoimed olid kahe rühma vahel sarnased. Enamik kõrvaltoimeid olid kerged või mõõdukad. Võrreldes platseebogrupiga oli tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus finerenooni rühmas madalam (31,9% vs 34,3%) ja hüperkaleemiaga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus oli suurem (18,3% vs 9%) ning need kaks rühma olid tõsiselt seotud hüperkaleemiaga Kõrvaltoimete esinemissagedus oli madal (1,6% vs 0,4%) ja hüperkaleemiaga seotud surma ei esinenud mõlemas rühmas. Hüperkaleemia tõttu ravi katkestanud patsientide osakaal finerenooni rühmas oli 2,0%, platseeborühmas aga 0,9%.

Finerenooni keemiline struktuur (pildiallikas: newdrugapprovals.org)

Finerenoon (BAY 94-8862) on uuritav mittesteroidne, selektiivne mineralokortikoidi retseptori antagonist (MRA), mis on näidanud, et see vähendab mineralokortikoidi retseptori (MR) liigse aktiveerimise kahjulikke mõjusid. Mineralokortikoidiretseptorite liigne aktiveerimine on peamine neeru- ja südamekahjustuse ajend. 2015. aastal andis USA FDA finerenooni kiirrežiimi (FTD).

Krooniline neeruhaigus (CKD) on üks kõige tavalisemaid diabeedi tüsistusi ja sõltumatu südame-veresoonkonna haiguste riskifaktor. Kõigil II tüüpi diabeediga patsientidel areneb KKD ligikaudu 40% -l patsientidest. KKD on lõppstaadiumis neeruhaiguste ja neerupuudulikkuse peamine põhjus. Arenenud staadiumis võivad patsiendid ellujäämiseks vajada dialüüsi või neeru siirdamist. Kümne aasta jooksul surevad KKD-ga II tüüpi diabeedihaiged kardiovaskulaarsete haiguste tõttu kolm korda suurema tõenäosusega kui ainult II tüüpi diabeediga patsiendid. On hästi teada, et CKD ja II tüüpi diabeediga patsientidel võib mineralokortikoidiretseptorite liigne aktiveerimine käivitada neerudes ja südames kahjulikud protsessid (näiteks põletik ja fibroos). Globaalselt on II tüüpi diabeediga patsientide krooniline neeruhaigus kõige sagedasem neerupuudulikkuse põhjus.

Finerenooni mehhanism (pildi allikas: researchgate.net)

Finerenooni III faasi kliiniline projekt on seni suurim CKD III faasi kliiniline projekt. Projekt koosneb kahest uuringust ja kaasatud 13 000 T2D patsienti, kellel on laialt levinud KKD haigus kogu maailmast, sealhulgas varajase neerukahjustuse ja kaugelearenenud neeruhaigusega patsiente. Projekti eesmärk on hinnata finerenooni ja platseebo mõju koos tavapärase raviga neeru- ja kardiovaskulaarse (CV) prognoosile.

FIDELIO-DKD (finerenoon vähendab diabeetilise nefropaatia korral neerupuudulikkust ja haiguse progresseerumist) on randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud, paralleelne rühm, mitme keskusega, sündmusest juhitud III faasi uuring, milles osales üle 1000 48 riigist maailmas Ligikaudu 5700 TK-ga patsienti, kellel on KKD. Uuringus määrati need patsiendid juhuslikult 10 mg või 20 mg finerenooni või platseebot üks kord päevas, samal ajal kui nad said tavapärast ravi, sealhulgas hüpoglükeemilist ravi ja reniini-angiotensiini süsteemi (RAS) blokaatorite maksimaalset talutavat annust, näiteks angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid või angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB). Uuring on jõudnud oma esmase tulemusnäitajani.

FIGARO-DKD (finerenoon vähendab diabeetilise nefropaatia korral kardiovaskulaarsete haiguste esinemist ja surma) on endiselt pooleli. Uuringus osales ligikaudu 7400 kroonilise neeruhaigusega T2D patsienti 48 riigis, sealhulgas Euroopas, Jaapanis, Hiinas ja Ameerika Ühendriikides. Uurida finerenooni ja platseebo efektiivsust ja ohutust koos tavapärase raviga CV esinemissageduse ja surma vähendamiseks.

Lisaks algatas Bayer ka FINEARTS-HF uuringu, mis oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud III faasi uuring, mille käigus testiti enam kui 5500 sümptomaatilise südamepuudulikkuse (HF) juhtumit vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga ≥40 %. ) Finerenooni ja platseebot uuriti patsientidel (New Yorgi südameassotsiatsiooni II-IV klass). Uuringu põhieesmärk on näidata, et finerenoon on parem kui platseebo, vähendades CV surmade ja üldiste (esmakordsete ja korduvate) HF juhtude (määratletud kui südamepuudulikkus või erakorralised HF visiidid) esinemissageduse vähendamist.