Parem kui Pfizer'i bosutiniib, saavutas Novartise suukaudne leukeemiaravi 3. faasi kliinilistes uuringutes esmase tulemusnäitaja

Novartis teatas 26. augustil, et tema uurimisravi asciminib (ABL001) võrreldes Pfizer bosutiniibiga (BOSULIF) ravib 24. nädalal kroonilises faasis Philadelphia kromosoomipositiivse kroonilise müeloidleukeemiaga (Ph + CML-CP) põdevaid patsiente. Esmase molekulaarse vastuse (MMR) määral on statistiliselt oluline eelis. 3. faasi kliinilise uuringu ASCEMBL esialgne analüüs jõudis esmase tulemusnäitajani. See muudab Novartise lootusrikkamaks uue ravimi heakskiidu saamiseks, et käsitleda ravimiresistentsuse ja sallimatuse arengut kroonilise müeloidleukeemia (CML) mitmerealises ravis.

ASCEMBL on mitmekeskuseline, avatud, randomiseeritud 3. faasi kliiniline uuring, mille eesmärk on võrrelda asciminibi ja bosutiniibi suukaudse ravi terapeutilisi toimeid kroonilise faasi Ph + CML-CP täiskasvanud patsientidel. Uuringusse värvati 234 CML-iga patsienti, keda oli ravitud kahe või enama türosiinikinaasi inhibiitoriga (TKI), sealhulgas neid, kellel hiljutine TKI-ravi oli ebaõnnestunud või kes olid nende suhtes talumatud. Patsiendid jagati juhuslikult asciminibi või bosutiniibi suu kaudu üks kord päevas. 24. nädalal hindasid teadlased MMR määratlemiseks BCR-ABL geenide arvu vähenemist patsiendi&# 39 veres.

Novartis ei jaganud täpsemaid andmeid, kuid kavatseb edastada uuringu andmed eelseisval meditsiinikonverentsil ja uimastit reguleerivatel asutustel. USA FDA on andnud asciminibile kiire kvalifikatsiooni. Selle aasta juunis ütles Novartise tegevjuht Vas Narasimhan, et loodab esitada ravimi heakskiitmise taotluse 2021. aasta esimeses kvartalis.

Praegu saavad arstid valida Ph {0}} CML-CP patsientide raviks Novartise Gleeveci ja Tasigna, aga ka BMSi ja Pfizeri konkureerivate ravimite vahel. Enamik patsiente on pärast kümneaastast ravi endiselt elus, kuid haiguse progresseerumine on endiselt vältimatu. riskid. Kuigi esialgse ravi suhtes resistentsed patsiendid saavad üle minna teisele TKI-le, on paljud heakskiidetud ravimeetodid suunatud ABL1 kinaasil samale ATP seondumiskohale. Nende ravimeetodite sarnasus tähendab, et mutatsioonid ühes kinaasi piirkonnas võivad muuta mitu ravimit ebaefektiivseks. Novartis arendab asciminibi rohkem lootusi, et see suudab täita lünga praegustes ravimeetodites.

Askiminib on allosteeriline inhibiitor, mis seondub BCR-ABL1 valgu müristoüülsaidiga. BCR-ABL on fusioongeen, mille moodustavad onkogeen c-ABL inimese 9. kromosoomis ja murdepunktide klastriline piirkond kromosoomis 22. BCR-ABL moodustumine jätkab vastavate türosiinikinaaside aktiveerimist ja rakkude ebanormaalset proliferatsiooni, mis on oluline eesmärk CML-i ravis. Kuid pärast esimese väikese molekuliga ravimi imatiniibi (imatiniibi) kasutamist, mis oli suunatud BCR-ABL-ile 2001. aastal, on selle sihtmärgist leitud enam kui tosin mutatsiooni nagu T315I ja ravimiresistentsus on välja kujunenud. Teise põlvkonna inhibiitoritel dasatiniibil ja nilotiniibil on parem efektiivsus ja need on efektiivsed enamiku mutatsioonide vastu, kuid on siiski T315I mutatsioonide suhtes ebaefektiivsed. BCR-ABL inhibiitori bosutiniibi uus põlvkond on endiselt T315I mutatsiooni suhtes ebaefektiivne ja põhjustab uusi mutatsioone.

Askiminib erineb praegu heaks kiidetud ABL1 kinaasi inhibiitoritest, kuna see ei seondu kinaasi ATP seondumissaidiga, vaid toimib allosteerilise inhibiitorina, seondudes kinaasi domeenis oleva koha tühja taskuga. Tasku on tavaliselt hõivatud ABL1 müristüülitud N-otsaga (vt joonist allpool). Müristoüülsaidiga seondudes võib ravim jäljendada müristaadi toimet ja taastada kinaasi aktiivsuse pärssimise. Müristoüülitasku ainulaadse konformatsiooni tõttu on asciminibil kõrge selektiivsus ainult ABL1 (ja arvatavasti ABL2 kinaasi) suhtes ning see on suunatud nii looduslikule kui ka mutantsele BCR-ABL1, sealhulgas mutandile T315I.

Varasem varasem uuring näitas, et asciminib on aktiivne KML-i patsientidel, kes on varem olnud resistentsed TKI-de suhtes või kellel on vastuvõetamatud kõrvaltoimed ja kes on saanud palju ravimeetodeid (sh patsiendid, kellel ponatiniibi ravi on ebaõnnestunud ja kellel on T315I mutatsioonid). Lisaks on asciminib koos imatiniibiga näidanud paljutõotavat esialgset efektiivsust KML-i patsientidel, kes on varem saanud kahte või enamat TKI-ravi ja kellel on tekkinud resistentsus või talumatus ning hea ohutus ja taluvus.

Selle aasta esimesel poolel saavutas Novartis Tasigna müüki ligi miljard dollarit ja Gleevec 617 miljonit dollarit. Ka Pfizer Bosulif saavutas selle aasta esimesel poolaastal 213 miljoni dollari suuruse müügi, kasvades 20% sama perioodi jooksul 2019. aastal. Need andmed näitavad, et turunõudlus CML-i järele on endiselt rahuldamata. Asciminib läbib praegu mitmeid kliinilisi uuringuid, lootes aidata CML-i mitmerealise raviga patsiente. Kui Novartis suudab ravimit välja tuua kui soodsat esmatasandi ravivõimalust, suurenevad ärivõimalused oluliselt.