Bristol-Myers Squibb JAK2 inhibiitor Inrebic, mille EL on heaks kiitnud

Bristol-Myers Squibb (BMS) teatas hiljuti, et Euroopa Komisjon (EÜ) on andnud täieliku müügiloa inrebiinile (fedratiniib), mis on väga selektiivne JAK2 primaarse müelofibroosi ja polütsüteemia vera postmüelofibroosi, primaarse trombotsütseemia, müelofibroosiga täiskasvanud patsiendid, haigusega seotud splenomegaalia (põrna suurenemine) või sümptomite ravi, sealhulgas patsiendid, kes ei ole saanud JAK inhibiitoreid (JAK inhibiitoriga patsiendid) ja ruksolitiniibiga ravitud patsiendid (Jakavi/Jakafi, ruksotiniib, Novartis/Incyte suukaudsed JAK1/JAK2 inhibiitorid) (jaK inhibiitoritega ravitud patsiendid) (jak

Väärib märkimist, et Inrebic on esimene uus müelofibroosi ravi Euroopas viimase 10 aasta jooksul ja see on ka esimene luuüdi kiud, mis on ruksolitiniibi ravi ebaõnnestunud, ruksolitiniibi suhtes talumatu või mida algselt ravitakse JAK inhibiitoritega. Üks kord päevas suukaudne ravi, mis vähendab oluliselt põrna mahtu ja sümptomite koormust morfoloogiaga patsientidel. Viimase kümne aasta jooksul ei ole ruksolitiniibi kasutatud kaugelearenenud müelofibroosiga patsientide raviks. Seda haruldast luuüdi haigust iseloomustab nõrkus ja splenomegaalselt.

Inrebic omandas Bristol-Myers Squibb'i 74 miljardi dollari suuruse Xinji omandamise. 2019. aasta augustis kiitis USA FDA heaks Inrebic'i kasutamise keskmise riskiga 2 ja kõrge riskiga (keskmise 2/ kõrge riskiga) primaarse või sekundaarse (postpolütsüteemia või post-essential trombotsüteemia) luuüdi raviks fibroosiga täiskasvanud patsientidel. Inrebic kiideti heaks FDA prioriteetse läbivaatamisprotsessi kaudu ja talle anti varem harva kasutatava ravimi nimetus. Lisaks on Inrebic heaks kiitnud ka Kanada.

Müelofibroos on tõsine luuüdi haigus, mis hävitab organismi normaalse vererakkude tootmise. See heakskiit muudab Inrebic'i esimeseks uueks müelofibroosi ravimiks, mille USA FDA on viimase kümne aasta jooksul heaks kiitnud, ja annab patsientidele uue üks kord päevas suukaudse ravi võimaluse. 2011. aastal kiitis FDA heaks Novartise/Incyte JAK1/ JAK2 inhibiitori Jakafi (ruksolitiniib) ja sai esimeseks müelofibroosi raviks ravimiks, mida võeti suu kaudu kaks korda päevas.

Tuleb märkida, et Inrebic' i ravimi retseptiteabega on kaasas musta kasti hoiatus, mis näitab tõsise ja surmaga lõppeva entsefalopaatia (ajukahjustus või düsfunktsioon) riski, sealhulgas Wernicke' i oma. Kliinilistes uuringutes tekkis 1, 3% (n=8/608) inrebic- ravi saanud patsientidest raske entsefalopaatia, millest 0, 16% (n=1/608) suri. Wernicke entsefalopaatia on neuroloogiline hädaolukord, mis on põhjustatud tiamiini (vitamiin B1) puudusest. Enne inrebic- ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal tuleb kõiki patsiente testida tiamiini taseme suhtes. Tiamiinipuudulikkusega patsiendid ei saa ravi alustada; tiamiini tuleb enne ravi täiendada. Kui kahtlustatakse entsefalopaatiat, tuleb inrebic- ravi kohe lõpetada ja alustada parenteraalse tiamiiniga. Jälgige, kuni sümptomid kaovad või paranevad ja tiamiini tase normaliseerub.

Heakskiit põhineb JAKARTA uuringu ja JAKARTA2 uuringu tulemustel. Nende kahe uuringu uurija, Dr. Claire Harrison, MD, professor hematoloogia Guy ja St Thomas National Health Trust Londonis ütles: "Müelofibroos on tõsine luuüdi haigus, mis tavaliselt kurnab inimesi. On ainult üks heakskiidetud raviskeem. Kliinilised andmed näitavad, et Inrebic- ravi tulemuseks on põrna mahu ja sümptomite kliiniliselt oluline vähenemine patsientidel, kes on läbinud ruksolitiniibi ravi ja on progresseerunud või ei ole veel saanud JAK inhibiitori ravi. Euroopa Liidus diagnoositakse müelofibroosi ligikaudu iga 10 aasta järel üks 10 000 inimesest ning tänane heakskiit annab olulise uue võimaluse patsientidele, kes vajavad endiselt kiiresti uusi ravimeetodeid."

Inrebic arendusprojekt koosneb mitmest uuringust (sh III faasi kliiniline uuring JAKARTA ja II faasi kliiniline uuring JAKARTA2). Kokku on 608 patsienti saanud vähemalt ühte ravi (annuste vahemik: 30mg kuni 800 mg), millest 459 müelofibroosiga patsienti, sealhulgas 97 patsienti, kes olid varem saanud Jakafi- ravi.

ELi heakskiit põhineb JAKARTA ja JAKARTA2 uuringute tulemustel. JAKARTA on randomiseeritud platseebokontrolliga uuring 289 esmase või sekundaarse müelofibroosiga patsiendil, keda ei ole varem ravitud JAK inhibiitoritega. Selles hinnati kahte Inrebic' i annust (400 mg ja 500mg) võrreldes platseebo efektiivsuse ja ohutusega. Tulemused näitasid, et pärast kuuenda ravitsükli lõppu vähenes 37% (n=35/96) inrebic 400 mg annuserühma patsientidel põrna maht algväärtusega võrreldes ≥35%, ja 40% (n=36/89) patsientidel olid müelofibroosi üldised sümptomid Tulemused paranesid ≥50% võrreldes algväärtusega ning platseeborühm oli 1% (n=1/96) ja 9% (n=7/81) ning andmed olid statistiliselt oluliselt erinevad (mõlemad p<>

JAKARTA2 on üheharuline avatud uuring, mis viidi läbi 97 primaarse või sekundaarse müelofibroosiga patsiendil, keda on eelnevalt Ravitud Jakafiga, et hinnata Inrebic' i efektiivsust ja ohutust (algannus 400 mg). Tulemused näitasid, et inrebic ravi näitas kliiniliselt olulist ravivastuse määra. Tahtlikult ravitavate patsientide (ITT, n=97) hulgas oli 31% patsientidest põrna mahu vähenemine ≥35% pärast kuuendat ravitsüklit. Nendest 97 patsiendist 79 (81%) kitsamatele Jakafi resistentsuse või talumatuse kriteeriumidele. Selles kohordis oli põrna mahu vähenemisega patsientide osakaal 6. tsükli lõpus ≥35% 30% (95% CI: 21, 42), mis oli kooskõlas ITT populatsioonis täheldatud ravivastuse määraga. Lisaks oli ITT populatsioonis (95% CI: 18, 37) ja stenoosi kriteeriumi analüüsi kaasatud patsientidel (95% CI: 17, 39) sümptomaatilise remissiooni määraga patsientide osakaal ≥ 50% 27%.

Fedratiniibi molekulaarne struktuur (pildi allikas: Wikipedia)

Inrebic' i toimeaine on fedratiniib, mis on suukaudne kinaasi inhibiitor, mis on aktiivne metsikut tüüpi ja mutatsiooniga aktiveeritud Janusega seotud kinaasi 2 (JAK2) ja FMS- laadse türosiinkinaasi 3 (FLT3) vastu. fedratiniib on JAK2 selektiivne inhibiitor. Võrreldes pereliikmetega JAK1, JAK3 ja TYK2 on sellel suurem inhibeeriv toime JAK2- le. JAK2 ebanormaalne aktiveerimine on seotud müeloproliferatiivsete kasvajatega (MPN), sealhulgas müelofibroosi ja polütsüteemia veraga.

Rakumudelites, mis väljendavad mutatsioone JAK2 või FLT3 aktiveerimiseks, võib fedratiniib vähendada transkriptsiooni signaaliandurite ja aktivaatorite fosforüülimist (STAT3/5), pärssida rakkude proliferatsiooni ja põhjustada apoptootiliste rakkude surma. JAK2V617F poolt juhitud müeloproliferatiivse haiguse hiiremudelis blokeeris fedratiniib STAT3/5 fosforüülimise, parandas elulemust ja parandas haigusega seotud sümptomeid, sealhulgas leukopeeniat, hematokritti, splenomegaaliat ja fibroosi.