Loodus》: Autoteraapias leitakse t-rakkude ammendumise peamine põhjus, mis eeldatavasti ründab veelgi tahkeid tuumoreid

Kimäärse antigeeni retseptori (CAR) T-rakkude ravi on sünnist saati saavutanud suurt edu verevähi ravis. Selle areng tahkete kasvajate valdkonnas on T-rakkude kahanemise tõttu siiski piiratud. Kuid nüüd leiab Stanfordi ülikooli meditsiinikooli teadlaste uusim uurimus, et c-Jun (geen, mis suurendab T-raku aktiveerimisega seotud valgu ekspressiooni) funktsionaalne defekt on T-rakkude kahanemise ja ellujäämise peamine põhjus modifitseeritud car-t-rakkudega ravitud leukeemiahiirte aeg on pikem kui tavaliste car-t-rakkude puhul. Lisaks võib c-Jun üleekspressioon car-t-rakkudes vähendada kasvaja koormust ja pikendada osteosarkoomi hiirte elu. Vastavad artiklid on avaldatud Internetis ülemises meditsiiniajakirjas Nature.

CAR-T ravi patsientide enda immuunsete T-rakkude geenitehnoloogia abil sisestage kimäärne antigeeni retseptor (CAR), et ära tunda vähiraku antigeeni, nii et see suudaks rünnata vähirakke, ja seejärel infusioon patsientidele immuunvastuse tekitamiseks. , vähk kõrvaldada. T-rakkude kahanemine viitab asjaolule, et kasvaja mikrokeskkonnas muutuvad CAR-T-rakud reageerimata, pärsivad üha enam retseptoreid ja kaotavad püsivate antigeenide stimuleerimise tulemusel oma efektiivse funktsiooni. Kuid T-rakkude tõrke põhimehhanism pole siiani teada. Milline on T-rakkude kahanemise mõju organismile? Kas seda ammendumist on võimalik maha suruda?

T-rakkude kahanemise molekulaarsed markerid

Neid küsimusi silmas pidades uurivad teadlased ATAC SEQ-nimelist tehnoloogiat, mille abil saab kindlaks teha genoomi piirkonnad, kus regulatiivsed vooluringid on üleekspresseeritud või alaekspresseeritud. Selle tehnoloogia kasutamisel tervete hiirte ja T-rakkude kahanemisega hiirte genoomide võrdlemiseks ja analüüsimiseks on kindel, et mõnedes geeniekspressioonimustrites on olulisi erinevusi: ammendatud T-rakud näitavad T-rakkude ekspressiooniaktiivsuse tasakaalustamatust. Selle nähtuse peamiseks põhjuseks on see, et rakkude valgu taset reguleeriv peamine geen viib selle aktiivsust pärssiva valgu suurenemiseni, milleks on c-Jun.

Kui teadlased ekspresseerisid geeni CAR-T rakkude modifitseerimiseks, et taastada tasakaal, leidsid nad, et isegi normaalsetes tingimustes võivad need rakud jääda aktiivseks ja vohada laboris. Modifitseeritud CAR-T-rakkudega ravitud leukeemiahiirte elulemus oli pikem kui tavaliste car-t-rakkudega ravitud leukeemiahiirtel. Leiti, et c-Jun-d ekspresseerivad car-t-rakud võivad samuti vähendada tuumori koormust ja pikendada osteosarkoomi hiirte elu.

C-Jun üleekspressioon parandab ebaõnnestunud CAR T-rakkude funktsiooni.

See uuring paljastas T-rakkude kahanemise peamise põhjuse car-t-raku teraapias, andis teoreetilise aluse ravi parendamiseks ja uuris edasi car-t-rakkude potentsiaali tahketes tuumorites. Uuring viidi läbi hiirtel, kellel oli inimese leukeemia ja luuvähi rakud. Teadlased plaanivad järgmise 18 kuu jooksul alustada kliinilisi uuringuid leukeemiapatsientidega ja lõpuks laiendada uuringu ulatust tahkele vähile, oodakem häid uudiseid.