Novartise teerajaja siRNA kolesteroolitaset alandava ravimi III etapi inklinaraani projekt oli edukas, vähendades märkimisväärselt LDL-C!

Novartis teatas hiljuti, et kolme peamise III faasi kliinilise uuringu tulemused, milles hinnati täiskasvanute hüperlipideemia raviks esimest väikest segavat RNA (siRNA) kolesteroolitaset alandavat ravimit, mis sisaldas kolesteroolitaset, on avaldatud New England Journal of Medicine (NEJM). Kõik kolm katset jõudsid esmasse lõpp-punktini. Tulemused näitasid, et inkliseraan vähendas LDL-C püsivalt ja tõhusalt pärast 2 subkutaanse annuse manustamist kaks korda aastas pärast 2 annuse algannust. 3 uuringutes oli inkliseraan ohutuse osas sarnane platseeboga ja hästi talutav.

Praegu vaatavad USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ja Euroopa Ravimiamet (EMA) inclisraani turustamistaotlust arterite jaoks, mis saavad maksimaalset talutavat lipiidide taset alandavat ravi, kuid LDL-C tase on endiselt kõrge. Aterosklerootilise kardiovaskulaarse haigusega täiskasvanud patsiendid (ASCVD) või heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HeFH). Kui see heaks kiidetakse, on inkliseraan siRNA kategoorias esimene ja ainus kolesterooli alandav ravim.

inclisiran on teedrajav siRNA kolesterooli alandav ravim, mille on välja töötanud ravimifirma The Medicines Company (TMC). Novartis teatas novembris 2019 , et omandab TMC 9. 4 miljardi dollari eest. Tehing viidi edukalt lõpule jaanuaris 2020. Novartise tegevjuht Vas Narasimhan ütles varem: 0010010 quot; TMC ja incisiraani omandamine annab Novartsile ainulaadse võimaluse kasutada vaktsiinilaadset lähenemisviisi, et avada uus peatükk maailma peamise surmapõhjuse ravimisel. ja puue. 0010010 quot;

Aterosklerootiline südame-veresoonkonna haigus (ASCVD) või perekondlik hüperkolesteroleemia, kes saavad praegu hooldusravi, kuid ei täida madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (LDL-C) eesmärke ja seisavad endiselt silmitsi märkimisväärse kardiovaskulaarsete sündmuste riskiga (FH). vajadused patsientide seas. inclisran on ainulaadne nahaalune raviskeem kaks korda aastas, mis on sujuvalt ühendatud regulaarsete tervishoiuarsti visiitidega, parandades patsientide vastavust ASCVD või FH-le ja parandades patsientide prognoosi.

-ORION-10 uuring ja ORION-11 uuring: viidi läbi ASCVD (ORION-10 uuring), ASCVD või ASCVD riskiga samaväärsete patsientidega (ORION-11), kuigi need patsiendid said lipiidide taset langetava ravi maksimaalse talutava annuse. on kõrgenenud LDL-C tase. Uuringus määrati patsientidele juhuslikult juhukaudse maksimaalse talutavuse korral inklisraani (300 mg annus üks kord iga 0 ja 3 kuu jooksul, subkutaanne süst iga 6 kuu järel) või platseebot. lipiidide taset vähendava ravi annus 18 kuu jooksul.

Tulemused näitasid, et ORION - {{2}} 0 ja ORION - {{2}} {{2}} uuringutes: ({{2} }) {{2}} seitsmendal ravikuul vähenes inklinaraani ravirühma LDL-C tase pärast platseebo korrektsiooni vastavalt 52% ja 50%; (2) Ravist alates 3 teisest kuust kuni {{2}} 8. kuuni vähenes kaasneva ravirühma LDL-C tase pärast platseebo korrektsiooni {{ Vastavalt 11}}% ja 49%. (3) Ravi ajal esinenud kõrvaltoimed olid üldiselt sarnased nii inkliseraanide rühmas kui ka platseeborühmas.

-ORION-9 uuring: viidi läbi heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga (HeFH) patsientidel, vaatamata lipiidide taset langetava ravi maksimaalse talutava annuse saamisele, on neil patsientidel endiselt kõrge LDL-C tase. HeFH on haruldane geneetiline haigus, mis võib põhjustada kõrge LDL-C taset ja viia ASCVD varajase alguse tekkeni. Selles uuringus määrati patsiendid juhuslikult, et nad saaksid oma lipiidide taset alandava ravi maksimaalse talutava annuse, lisades samal ajal inclisiraani (300 mg annus kord 0 ja 3 kuu jooksul ning iga {{9} } kuud pärast nahaalust süstimist) või platseebot 18 kuud.

Tulemused näitasid, et: (1) 1 7-kuulise ravi ajal vähenes platseebo korrigeeritud LDL-C sisaldus inklinaraani ravirühmas {{{4}}%; (2) Alates 3 kuust kuni 1 8 kuuni raviti inclisirani ravirühma platseeboga. Pärast aine korrigeerimist vähenes LDL-C tase 45% ; (3) Kõigi FH genotüüpide LDL-C sisaldus vähenes märkimisväärselt. (4) Ravi ajal esinenud kõrvaltoimed olid inklisiraani rühmas ja platseeborühmas üldiselt sarnased.

inclisiraan on esimene kolesterooli alandav teraapia väikeste segavate RNA-de (siRNA või sir-nah) kategoorias, mille sihtmärgiks on proteiini konvertaasi subtilisiin 9 (PCSK 9), mis on keha võtmemehhanism. reguleerida LDL-C taset. PCSK 9 valk võib vähendada maksa 0010010 # 3 9 võimet tühjendada verest madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (LDL-C) ja LDL-C on tunnustatud kui südame-veresoonkonna haiguste peamine riskifaktor (CVD). PCSK 9 sihtmärk pakub täiesti uut ravimudelit LDL-C vastu ja seda peetakse lipiidide alandamise valdkonnas statiinide (näiteks Lipitor) järel suurimaks edusammuks.

Siiani on turustamiseks heaks kiidetud kaks monoklonaalset antikeha ravimit, mis on suunatud PCSK 9 valgu pärssimisele, nimelt Amgen 0010010 # 39; Repatha ja Sanofi / Regeneron 0010010 . # 39; Praluent. Erinevalt monoklonaalsetest antikehadest PCSK 9 inhibiitoritest toimib inclisaan RNAi ravimina otse PCSK 9 valgu tootmise maksas. inclisiraan on siRNA, mis kasutab inimese RNA sekkumise looduslikku protsessi, et ühilduda PCSK 9 valku kodeeriva mRNA-ga, mis vähendab mRNA taset ja takistab maksas RNA interferentsi kaudu maksa tootmast PCSK 9 valku maksa võime parandada LDL-C verest eemaldamist ja LDL-C taseme vähendamine.

Praegu on inclisiraan III faasi kliinilises arengus, hinnates kaks korda aastas annustamisravi võimet vähendada LDL-C taset. inclisiraani töötas välja Alnylam Pharmaceuticals, kasutades oma patenteeritud täiustatud ja stabiilset keemilist ESC-GalNAc konjugatsioonitehnoloogiat. See tehnoloogia suudab GalNAc-i RNA fragmentide peal keemiliselt modifitseerida, et parandada stabiilsust ja soodustada ravimite suunatud maksa kohaletoimetamist. Ravimifirma (TMC) sõlmis Alnylamiga litsentsi- ja koostöölepingu ning omandas inclisirani ülemaailmse arengu, tootmise ja turustamise õigused.

Ehkki inclisraani säilitusperiood jääb teistest PCSK 9 inhibiitoritest maha, nõuab see aastas vaid kahte subkutaanset manustamist, mis teeb sellest hea turulepääsu võimaluse kolesteroolitaset alandavate ravimite turul. Credit Suisse ennustas varem, et inclisirani 0010010 # 39 aastane kogukäive 2024 ulatub 1. 13 miljardi dollarini.