PARP-i inhibiitori Olaparibi eesnäärmevähi turu rakendus saab prioriteetse ülevaate

Jaanuaris 20, 20 20 teatasid AstraZeneca ja Merck, et Lynparza (olaparib) täiendav uimastirakendus on heaks kiidetud ja et nad saavad Ameerika Ühendriikides metastaatilise kastreerimiskindla eesnäärmevähi (mCRPC) prioriteetse ülevaate staatuse. , kahjulike või kahtlaste iduliini või homoloogse rekombinatsiooni parandamise geenimutatsioonidega (HRRm) patsientide kandmine, kellel on progresseerumine pärast eelnevat ravi uute hormoonravimitega. PDUFA kuupäev on määratud 20 20 teiseks kvartaliks.

FDA 0010010 # 39 prioriteetide ülevaatamine põhineb etapi 3 PROfound prooviversiooni tulemustest, mis kuulutati välja ESMO konverentsil 2019. PROfound uuringu tulemused näitavad, et Lynparza riskide suhtest 0 lähtudes on oluline haiguse progresseerumise või surma oht. 34 (p 0010010 lt; 0. 0001) ​​võrreldes abirateroon või enzalutamiid mCRPC-ga patsientidel, kellel on BRCA 1 / 2 või ATM mutatsioonid. Uuringu peamine tulemusnäitaja oli 66% -line vähendamine. Samuti näitas uuring, et HRV mutatsioonidega (HRRm) mCRPC-ga patsientide (BRCA 1 / 2, ATM, CDK 12 või 1 {{9} patsientide üldises uuringupopulatsioonis } muud HRRm geenimutatsioonid), tuginedes riskisuhtele 0. 49 (p 0010010 lt; 0. 0001) ​​vähendas Lynparza haiguse progresseerumise või surma riski {{ 21}}% võrreldes abiraterooni või enzalutamiidiga, mis oli uuringu peamine sekundaarne tulemusnäitaja. Lynparza ohutus- ja talutavusomadused PROfoundi uuringus vastavad eelmistes kliinilistes uuringutes täheldatule. PROfound on esimene agressiivse faasi 3 uuring, mille eesmärk on testida suunatud ravimeetodeid eesnäärmevähiga patsientidel koos biomarkeri valikuga.

PROfound on perspektiivne mitmekeskuseline randomiseeritud avatud faasi 3 uuring, mille eesmärk on hinnata Lynparza 0010010 # 39 haiguse progresseerumist võrreldes enzalutamiidi või abiraterooniga pärast eelmist ravi uue hormooniga vähivastane ravi ning samas tõhusus ja ohutus metastaatilise kastreerimisresistentse eesnäärmevähiga (mCRPC) patsientidel, kellel on mutatsioonid 15 geenides, mis on seotud allika-rekombinantse paranemise (HRR) rajaga, sealhulgas BRCA 1 / { {7}}, sularahaautomaat ja CDK 12. Radioloogilise progressioonivaba elulemus (rPFS) primaarse BRCA 1 / 2 või ATM-mutatsiooniga mRCARPC-ga patsientidel. Peamine sekundaarne tulemusnäitaja oli HRRm geeni rPFS (BRCA 1 / 2, ATM, CDK 12 ja 1 1 muud HRRm geenid). Tulemused näitasid, et Lynparza parandas statistiliselt ja kliiniliselt olulist esmase tulemusnäitaja radioloogilise progresseerumiseta elulemust (rPFS), parandades BRCA-ga MCRPC-ga patsientide keskmist elulemust haigusevaba progresseerumiseni 1 / {{7} } või ATM-i mutatsioonid kuni 7. 4 kuud. Abiraterooni või enzalutamiidiga ravitud patsientide keskmine elulemus oli 3. 6 kuud ning haiguse progresseerumise või surma risk vähenes 66% (HR 0,3 4 [95% CI, 0,25-0. 47], p 0010010 lt; 0. 0001). Uuring jõudis ka rPFS-i sekundaarsete tulemusnäitajateni kogu HRRm-i populatsioonis, Lynparza vähendas haiguse progresseerumise või surma riski 51% võrra ja keskmine rPFS-i väärtus paranes 5. 8 kuu võrra. võrreldes abiraterooni või enzalutamiidi saavate patsientidega. RPFS oli 3. 5 kuud (HR 0. 49 [95% CI, 0,38-0. 63], p 0010010 lt; 0. 0001).

Eesnäärmevähk on meeste seas kõige levinum vähk, mille hinnanguline arv 1. 3 miljonit äsja diagnoositud juhtu kogu maailmas {{{{{{13 {}}}}}, kus kõrge suremus . Eesnäärmevähi esinemist mõjutavad sageli meessuguhormoonid, mida nimetatakse androgeenideks, sealhulgas testosteroon. Ehkki androgeenide puudusravi kasutamine blokeerib meessuguhormoonide mõju, tekib mCRPC ikkagi siis, kui eesnäärmevähk kasvab ja levib teistesse kehaosadesse. Umbes 1 0 - {{{{{13 {}}}} 0% kaugelearenenud eesnäärmevähiga meestest areneb CRPC 5 aasta jooksul, neist vähemalt 84% on metastaseerunud CRPC diagnoosimise aeg. Meestest, kellel CRPC diagnoosimise ajal ei olnud metastaase, tekib 33% metastaasid tõenäoliselt kahe aasta jooksul. Vaatamata mCRPC-ga meestele pakutavate raviteenuste arvu suurenemisele on 5-aastane elulemus endiselt madal. Metastaatilise eesnäärmevähi korral on umbes 20% - {{12}} 5% -l patsientidest DNA parandamise geeni defektid. Kõige tavalisemad on BRCA 1 ja BRCA 2 geenimutatsioonid. Teiste geneetiliste mutatsioonide hulka kuuluvad PALB {{{12}}, ATM ja CDK1 {{12}}. HRR on DNA remondiprotsess, mis võimaldab kahjustatud DNA täpset ja vigadeta parandamist kaheahelaliste katkemiste ja ahelatevahelise ristsidemete (jne) kujul. Kui DNA kahjustusi õigesti parandada ei õnnestu, põhjustab see genoomi ebastabiilsust ja põhjustab vähktõbe. HRR puudumine kahjustab kahjustatud DNA parandamise võimet ja on iseloomulik vähirakkudele ning on PARP-i inhibiitorite, näiteks Lynparza, sihtmärk. PARP inhibiitorid blokeerivad DNA kahjustuste paranemise, hõivates PARP (põhjustades replikatsioonikahvlite varisemist ja põhjustades selle kokkuvarisemise) ja DNA kaheahelalisi purunemisi (põhjustades seega vähirakkude surma), mis seovad DNA üheahelalisi katkeid.

Lynparza (olapariib) on esmaklassiline PARP inhibiitor ja esimene suunatud teraapia DNA defektide parandamise (DDR) raja defektide, näiteks BRCA 1 ja / või BRCA 2 mutatsioonide jaoks. PARP pärssimine Lynparzaga põhjustab PARP-i hõivamist, mis seondub DNA üheahelaliste katkemistega, replikatsioonikahvlid stagneeruvad, kollaps ja DNA kaheahelalised katkestused ning vähirakkude surm. Lynparza kiitis FDA esmakordselt heaks 2014 detsembris kaugelearenenud munasarjavähiga patsientide raviks, kes kannavad BRCA iduliini geenimutatsioone, saades sellest 0010010 # 39 maailmas esimeseks heakskiidetud PARP-i inhibiitoriks, ning on nüüd saanud FDA heakskiidu munasarjavähi, munajuhavähi ja kõhukelmevähi, rinnavähi, kõhunäärmevähi jaoks.

2018 augustis kiideti Lynparza (kaubamärgi Lipitor) turustamiseks heaks Hiinas. See on ka esimene Hiinas turule viidud uus munasarjavähi vastu suunatud ravim. Nädal tagasi anti spetsiifilise kaugelearenenud munasarjavähiga patsientide jaoks esmajärjekorras ülevaade Olaparibi kombineeritud ravist. PDUFA kuupäevaks seatakse ka 2020 teine ​​kvartal.