Kiraalsete 1,4-diasepaanide struktuurmoodulite ehituse edenemine ensümaatilise intramolekulaarse asümmeetrilise reduktiivse amiinimise teel

Unetus on tavaline unehäire, mille esinemissagedus on populatsioonis kõrge. Suvorexan on uut tüüpi uinutid. See oli esimene oreksiini retseptori antagonist, mille USA FDA kiitis heaks 2014. aastal uinumisraskuste raviks või une säilitamiseks. Siiski on endiselt keeruline välja töötada kiraalset 1,4-diasepaan-tsüklit, mis on Suvoresseni peamine struktuuriüksus.

Hiina Teaduste Akadeemia Tianjini tööstusliku biotehnoloogia instituudi teadlaste Zhu Dunmingi ja Wu Qiaqingi juhitud biokatalüüsi ja rohelise keemiatehnoloogia meeskond jälgis imiini reduktaasi kasutamist α, β-küllastumata imiinide asümmeetrilise redutseerimise katalüüsimiseks peamiste vaheühendite sünteesimisel. morfinaani (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556-561) abil, katalüüsis imiini reduktaas molekulidevahelist asümmeetrilist redutseerivat amiinimist, et konstrueerida kiraalseid 1,4-diasepaan-ühendeid.

Uuringus leiti, et kahel ensüümil oli imiini reduktaasi raamatukogu sõelumisel täiendav stereoselektiivsus ja (R) - või (S) -konfiguratsiooni produktide enantiomeerne liig oli mõlemad üle 99%. Suvoreksaani vaheühendit tootvat (R) -selektiivset imiinreduktaasi modifitseeriti mutandi saamiseks, mille katalüütiline efektiivsus kasvas 61-kordselt, ja kiraalsete 1,4-diasepaanühendite rea sünteesimiseks kasutati kahte stereoselektiivset komplementaarset ensüümi. pakkuda uut struktuurimoodulit uute ravimite väljatöötamiseks. Uuring paljastas peamised tegurid mutantsete ensüümide katalüütilise aktiivsuse parandamiseks tihedusfunktsioonide arvutuste ja molekulaarse dünaamika arvutuste abil ning laiendas ensüümide modifitseerimise ideed.

Uurimistööd toetatakse riiklike võtmeuuringute ja arendusprojektide, Hiina Teaduste Akadeemia seotud projektide ning Tianjini teaduse ja tehnoloogia kava projektidega. Vastavad uurimistulemused avaldati hiljuti teemal ACS Catalysis. Töö kaasautoriteks on doktorant Xu Zefei ja Tianjini tehnoloogiainstituudi sidusteadur Yao Peiyuan.

Paberlingid ：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400