USA FDA määras inhibiitori Futibatiniibi (TAS-120) läbimurde ravimikvalifikatsiooni!

Jaapani farmaatsiaettevõte Taiho Pharmaceutical (Taiho Pharmaceutical) ja selle onkoloogiaettevõte Taiho Oncology teatasid hiljuti ühiselt, et USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on andnud kovalentselt kombineeritud FGFR inhibiitori futibatiniibi (TAS-120) läbimurre raviminimetuse (BTD) lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise kolangiokartsinoomiga (kolangiokartsinoom, CCA) patsientide raviks, kes kannavad FGFR2 geeni ümberkorraldusi (sh geenifusioone) ja on varem ravi saanud. 2018. aastal andis FDA futibatiniibile ka harva kasutatavate ravimite nimetuse (ODD) CCA raviks.

BTD on uus ravimite ülevaatekanal, mille FDA lõi 2012. aastal. Selle eesmärk on kiirendada tõsiste või eluohtlike haiguste väljatöötamist ja läbivaatamist ning on esialgseid kliinilisi tõendeid selle kohta, et ravim on ühes või mitmes uues ravimis, mis kliiniliselt olulised tulemusnäitajad on oluliselt paranenud. BTD-st saadud ravimid saavad arenduse käigus saada täpsemaid juhiseid, sealhulgas FDA kõrgetasemelisi ametnikke, et tagada patsientidele uute ravivõimaluste pakkumine võimalikult lühikese aja jooksul.

Futibatiniibi (TAS-120) molekulaarne struktuur (pildiallikas: macklin.cn)

Futibatiniib (TAS-120) on alakoormatud, suukaudne, tugev, selektiivne ja pöördumatu FGFR1, 2, 3 ja 4 väikeste molekulide inhibiitor. Praegu töötatakse seda välja kaugelearenenud tahkete kasvajate raviks, millel on ebanormaalsed FGFR1-4 geenid. Potentsiaalne ravi patsientidele (sh kolangiokartsinoom). FGFR1-4 geeni kõrvalekaldeid kandvates tuumorites võib futibatiniib seonduda selektiivselt ja pöördumatult FGFR1-4 ATP sidumistaskuga, mis viib FGFR-vahendatud signaaliülekande radade inhibeerimiseni, kasvajarakkude proliferatsiooni vähenemiseni ja kasvajarakkude surmani. .

FDA andis futibatiniibi BTD, tuginedes teise faasi FOENIX-CCA2 uuringu efektiivsuse ja ohutuse tulemustele. Uuringu üksikasjalikud tulemused esitatakse Ameerika vähiuuringute assotsiatsiooni (AACR) 2021. aasta aastakoosolekul, mis toimub 9. – 14. Aprillil 2021.

Eelnevalt ESMO septembris 2020 väljakuulutatud vaheandmed näitasid, et futibatiniibi ravi objektiivse ravivastuse määr (ORR) oli 37,3%, ravivastuse keskmine kestus (DOR) oli 8,3 kuud, haiguse kontroll pärast jälgimist ≥6 kuu määr (DCR) on 82%. Eelkõige täheldati ravi remissiooni kõigis algtaseme näitajate alarühmades (sealhulgas vanus, sugu ja varasemad süsteemsed ravimeetodid), sealhulgas vanemad kui 65-aastased (ORR=57%; n=8/14). Uuringu ajal olid futibatiniibi kõrvaltoimed hallatavad.

Taiho Onkoloogia vanem asepresident ja meditsiinidirektor Martin J. Birkhofer ütles: „Lokaalselt kaugelearenenud ja metastaatilise kolangiokartsinoomiga patsientidel on halb prognoos, eriti kui pärast esmavaliku kemoteraapia ebaõnnestumist pole standardset ravi. Meil on väga hea meel, et FDA tunnistab futibatiniibi potentsiaalset kasu varem ravitud CCA-ga patsientidel. Ootame oma dialoogi jätkamist FDA ja teiste reguleerivate asutustega, et pakkuda futibatiniibi kolangiokartsinoomiga patsientidele kogu maailmas."

Kolangiokartsinoom (CCA) on sapijuhades esinev vähk, mida saab klassifitseerida vastavalt anatoomilisele päritolule: intrahepaatiline kolangiokartsinoom (iCCA) esineb intrahepaatilises sapijuhas ja ekstrahepaatiline kolangianokartsinoom (eCCA) esineb maksavälises sapijuhas. . CCA patsiendid on diagnoosimisel tavaliselt halva prognoosi hilises või hilises staadiumis. CCA esinemissagedus on piirkonniti erinev ning Põhja-Ameerikas ja Euroopas on see 0,3-3,4 / 100 000. ICCA viie aasta elulemus (kõik SEER-etapid kokku liidetuna) on 9%.

CCA peamine ravi on kirurgiline resektsioon. Kui kasvajat ei saa operatsiooniga täielikult eemaldada ja operatsiooniga eemaldatud koe serval on vähirakud (nimetatakse ka positiivseks servaks), võib kasutada kiiritusravi ja keemiaravi. Operatsiooni abil ei saa täielikult eemaldada 3. ega 4. staadiumi vähki. Praegu on standardsed ravivõimalused piiratud kiiritusravi, palliatiivse ravi, maksa siirdamise, kirurgia, keemiaravi ja sekkumisradioloogiaga.

Fibroblasti kasvufaktori retseptor (FGFR) mängib olulist rolli kasvajarakkude proliferatsioonis, ellujäämises, migratsioonis ja angiogeneesis (uute veresoonte moodustumisel). FGFR-is sulandumine, ümberkorraldamine, translokatsioon ja geenide amplifikatsioon on tihedalt seotud mitmesuguste kasvajate esinemise ja arenguga. FGFR2 sulandumine või ümberkorraldamine toimub peaaegu eranditult iCCA-s ja seda täheldatakse 10-16% patsientidest.

Pemazyre-pemigatiniib (FGFR inhibiitor, pildiallikas: medchemexpress.cn)

CCA sihipärase ravi osas kiitsid Ameerika Ühendriigid, Euroopa Liit ja Jaapan 2020. aasta aprillis ja 2021. aasta märtsis heaks Cinda' bioloogilise partneri Incyte väljatöötatud ravimi Pemazyre varem ravitud ravimiteks, FGFR2 sulandumine või tagasilangus Lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise kolangiokartsinoomiga patsiendid, keda ei saa kirurgiliselt eemaldada.

Väärib märkimist, et Pemazyre on esimene ja ainus suunatud kolangiookartsinoomi raviviis Ameerika Ühendriikides, Jaapanis ja Euroopa Liidus. Ravim võib blokeerida kasvajarakkude kasvu ja leviku, blokeerides FGFR2 kasvajarakkudes. Kuna kolangiokartsinoom on hävitav vähk, millel on tõsised meditsiinilised vajadused, on Pemazyre'ile varem antud harva kasutatavate ravimite staatus, läbimurde staatus, prioriteetse läbivaatamise olek ja kiirendatud hindamine.

Pemazyre' toimeaine pemigatiniib on tugev, selektiivne suukaudne FGFR isomeeride 1, 2 ja 3 väikeste molekulide inhibiitor. Prekliinilistes uuringutes on kindlaks tehtud, et pemigatiniibil on FGFR-ga vähirakkude suhtes tugev ja selektiivne farmakoloogiline toime geenimuutused.

Pemazyre' seadusandlikud kinnitused Ameerika Ühendriikides, Jaapanis ja Euroopa Liidus põhinevad uuringul FIGHT-202 põhinevatel andmetel. Uuring viidi läbi lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise kolangiokartsinoomiga patsientidel, keda oli varem ravitud Pemazyre'i efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks. Uuringu tulemused avalikustati hiljuti Euroopa meditsiinilise onkoloogiaühingu (ESMO) 2019 konverentsil. Andmed näitavad, et FGFR2 fusiooni või ümberkorraldusega (kohort A) patsientide seas, kelle keskmine jälgimisperiood oli 15 kuud, oli Pemazyre'i monoteraapia koguarv. Ravivastuse määr (ORR) oli 36% (esmane tulemusnäitaja) ja ravivastus (DoR) oli 7,49 kuud (sekundaarne tulemusnäitaja).

2018. aasta detsembris saavutas Cinda Biotech Incyte'ga strateegilise koostöö ja ainulitsentsilepingu, et edendada kolme ravimi (itatsitiniib, paratsaklisiib, pemigatiniib) kliinilist arengut ühe- või kombineeritud ravis Mandri-Hiinas, Hongkongis, Macaus ja Taiwanis. Ja turustamine. Koostöölepingu tingimuste kohaselt saab Incyte Cinda Bio käest sissemakse 40 miljonit USA dollarit ning teise 20 miljoni USA dollari suuruse sularaha pärast uue ravimitaotluse esmakordset esitamist Hiinas 2019. Lisaks. on abikõlblikud potentsiaalsete arendustegevuse vahe-maksete jaoks kuni 129 miljonit dollarit ja potentsiaalsete kaubanduslike verstapostimaksete jaoks kuni 202,5 ​​miljonit dollarit.