Amgen'i uus südame müosiini aktivaator omecamtiv mekarbil saavutas III faasi kliinilistes uuringutes peamise kombineeritud efektiivsuse tulemusnäitaja!

Amgen ja tema partnerid Tsütokinetics ja Servier teatashiljuti peamised tulemused põhifaasi III kliinilise uuringu GALACTIC-HF omecamtiv mekarbil kroonilise südamepuudulikkuse ravis American Heart Association (AHA) 2020 teaduskoosolekul. Seotud tulemused avaldati ka ajakirjas "New England Journal of Medicine" (NEJM).

Omecamtiv mekarbil on uut tüüpi selektiivne südame müosiini aktivaator, mille eesmärk on otseselt suunata südame kontraktsioonimehhanismi. Praegu töötatakse omecamtiv mekarbiliskroonilise südamepuudulikkuse (HFrEF) raviks vähendatud väljutusfraktsiooniga. Selle aasta mais andis USA FDA hfreli raviks omecamtiv mekarbile kiirraudtee kvalifikatsiooni (FTD).

GALACTIC-HF on üks suurimaid III faasi ülemaailmseid kardiovaskulaarseid tulemusnäitajaid, mis on seni läbi viidud südamepuudulikkuse ravi valdkonnas. Uuringusse kaasati 8256 HFrEF- iga patsienti, kes said standardravi 35 riigis. Need patsiendid olid New York Heart Association (NYHA) HINNE II-IV, vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) ≤35%, kõrgenenud natriureetilise peptiidi, ja hospitaliseerimine tõttu südamepuudulikkuse ajal uuringusse kaasamise ajal, või haiglaravi või sissepääs südamepuudulikkuse tõttu ühe aasta jooksul enne sõeluuringut Traumapunkti. Uuringu eesmärk oli hinnata, kas omecamtiv mekarbili lisamine standardravile võib vähendada südamepuudulikkuse (südamepuudulikkuse hospitaliseerimine ja muu südamepuudulikkuse korral erakorraline ravi) ja kardiovaskulaarse (CV) surma riski HFrEF- iga patsientidel.

Tulemused näitasid, et omecamtiv mekarbil saavutas põhilise kombineeritud efektiivsuse tulemusnäitaja: pärast mediaanset jälgimist 21, 8 kuud, patsientidel, kes said standardravi, vähendas omecamtiv mekarbil kardiovaskulaarsete (KARDIOVASKULAARSETe) surmade või südamepuudulikkuse (südamepuudulikkuse) tekkeriski võrreldes platseeboga. Hospitaliseerimise või muu südamepuudulikkuse erakorralise ravi esmase liittulemusnäitaja risk oli statistiliselt oluliselt vähenenud (HR=0,92; 95% CI: 0,86, 0,99; p=0,025). 37,0% (n=1523/4112) omecamtiv mekarbili ravirühmas esines esimene esmane tulemusnäitaja, võrreldes 39,1% (n=1607/4112) platseebogrupis. Kui see toime on täheldatud, puuduvad tõendid suurenenud müokardi isheemilised tüsistused, vatsakeste arütmiad, südame-veresoonkonna või kõik põhjustada surmajuhtumeid.

Kõige ulatuslikumate ja erinevate patsientide hulgas, kes osalesid kaasaegses südamepuudulikkuse uuringutes, täheldati, et südamepuudulikkuse või kardiovaskulaarse surma kombineeritud tulemusnäitaja risk oli statistiliselt oluliselt vähenenud, samas kui kõrvaltoimete üldine esinemissagedus igas ravirühmas ei olnud ilmselgelt tasakaalustamata. GALACTIC- HF uuring hõlmas patsiente ja ambulatoorseid patsiente ning mõõdukate kuni raskete südamepuudulikkuse sümptomite ja madala väljutusfraktsiooni, süstoolse vererõhu ja neerufunktsiooniga isikute osakaal oli suurem.

Kardiovaskulaarse surma sekundaarse tulemusnäitajani kulunud aja jooksul ei täheldatud vähenemist. 808 patsienti (19,6%) omecamtiv mekarbil'i ravirühmas ja 798 patsienti (19,4%) platseeborühmas südame-veresoonkonna haigusesse (HR=1,01; 95% CI: 0,92...1,11; p=0,86). Vastavalt mitme kontrollkatse protseduurile ja randomiseeritud seadistusele KCCQ kogusümptomite skoori muutus algkontrollist 24. Eelnevalt kindlaks määratud statistilise analüüsi kohaselt ei saavutatud muid teiseseid tulemusnäitajaid.

Enamikus eelnevalt määratletud alarühmades on omecamtiv mekarbii efektiivsus kooskõlas ja madala vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga patsientidel on sellel potentsiaalselt suurem ravitoime (LVEF≤28%, n=>4000, HR =0,84; 95% CI: 0,77, 0, 92; koostoime p=0,003). Võrreldes platseeboga vähendas omecamtiv mekarbil oluliselt ka NT- proBNP kontsentratsiooni 10% (95% CI: 6...14%) 24. nädalal.

GALACTIC- HF uuringus näib omecamtiv mekarbii üldine ohutus olevat kooskõlas varasemate uuringute andmetega. Uuringuravimi kõrvaltoimed ja ravi katkestamine olid ravirühmade vahel tasakaalus. Üldiselt oli müokardi isheemia, ventrikulaarse arütmia ja surma üldine esinemissagedus ravirühmas ja platseeborühmas sarnane. Lisaks ei täheldatud olulisi erinevusi süstoolsetes vererõhu muutustes omecamtiv mekarbili grupi ja platseebogrupi vahel uuringu alguses ning 24 või 48 nädala möödudes. Nendel kahel ajahetkel, võrreldes platseeborühmaga, oli omecamtiv mekarbiirühma patsientidel südame löögisageduse kerge, kuid märkimisväärne langus. Võrreldes platseeborühmaga suurenes südame troponiin I keskmine kontsentratsioon omecamtiv mekarbili rühmas 4 ng/l võrra algväärtusest (95% CI: 3- 5; avastamispiir oli 6 ng/l).

John Teerlink, juhataja täitevkomitee GALACTIC-HF kliiniline uuring, professor meditsiini Ülikooli California, San Francisco, ja direktor südamepuudulikkuse San Francisco Veterans Affairs Medical Center, ütles: "Kuna maailma elanikkonna vanus, südamepuudulikkus on ikka üha tõsisem kliiniline probleem. Rahaline koorem. GALACTIC- HF uuringu tulemused näitavad, et selektiivse südame müosiini aktivaatorina võib omecamtiv mekarbil oluliselt parandada patsientide prognoosi. Tulemused näitavad ka, et südame tugevus suur eelnevalt määratud alarühm tõsiselt vähenenud kontraktiilne funktsioon Rike patsientidel võib kasu rohkem selle uue uuritava ravimi, ja see tähelepanek on kooskõlas ravimi peamine farmakoloogiline toime suurendada südame funktsiooni."

Tsütokineetika teadus- ja arenduse asepresident Dr Fady I. Malik ütles: "GALACTIC-HF on maamärk kliiniline uuring. Meil on väga hea meel, et see on kaasaegsetesse südamepuudulikkuse uuringutesse kaasanud kõige ulatuslikumad statsionaarsemad ja ambulatoorsemad patsiendid. Omecamtiv mekarbil Üldine esmane efektiivsuse tulemusnäitaja näitab positiivset toimet ja see on eriti kasulik patsientidele, kellel on vähenenud väljutusfraktsioon, tasakaalustamata kõrvaltoimete üldist esinemissagedust. Ootame huviga jätkata projekti järgmiste sammude arutamist Amgeniga. Määrake tulevase arengu suund."

omecamtiv mekarbil molekulaarne struktuur

Südamepuudulikkus on tõsine haigus, mis mõjutab rohkem kui 26 miljonit inimest kogu maailmas, ja umbes pooled neist on vähenenud vasaku vatsakese funktsiooni. Haigus on peamine põhjus haiglaravi ja tagasivõtmine inimestele 65 aastat ja vanemad. Vaatamata laialdane kasutamine standard ravi ja edusammud hooldus, prognoos patsientidel südamepuudulikkuson endiselt halb. Hinnanguliselt umbes viiendik üle 40-aastastest inimestest on südamepuudulikkuse ohus ja umbes pooled südamepuudulikkusega diagnoositud patsientidest surevad 5 aasta jooksul pärast nende esialgset haiglaravi.

Omecamtiv mekarbil on uus, selektiivne, südame müosiini aktivaator, mis seondub myosiini katalüütilise domeeniga. Prekliinilised uuringud on näidanud, et müokardi müosiini aktivaator võib suurendada müokardi kontraktiilsust, mõjutamata müokardirakkude rakusiseseid kaltsiumikontsentratsioone või müokardi hapnikutarbimist. Südame müosiin on tsütoskeleti motoorne valk kardiomüotsüütides, mis on otseselt vastutav konverteeriva keemilise energia mehaaniliseks jõuks, mis põhjustab müokardi kontraktsiooni.

Praegu arendab omecamtiv mekarbil amgeni ja tsütokineetika koostöös vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkuse ravi (HFrEF), mida rahastab ja toetab strateegiline toetus Servierilt. Meeskond viib läbi põhjalikku III faasi kliinilist arendusprojekti, mis hõlmab kahte III faasi uuringut: 1) GALACTIC- HF uuring, milles hinnatakse omecamtiv mekarbii ja platseebo mõju patsientide kardiovaskulaarsetele tulemustele; (2) METEORIC- HF uuring, et hinnata omecamtiv mekarbii ja platseebo toimet patsientide koormustaluvusele (hinnati kardiopulmonaalse koormustesti abil).