Amgen Sotorasibil on KRAS G12C mutantse kopsuvähi (NSCLC) ravimisel tugev efektiivsus

Amgen teatas hiljuti CodeBreaK 100 kliinilise uuringu 2. faasi mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) kohordi tulemustest 21. Maailma kopsuvähi konverentsi (WCLC) veebikonverentsil, mille korraldas Rahvusvaheline Kopsuvähi Uuringute Assotsiatsioon. Sellesse kohordi registreeriti 126 KRAS G12C mutatsiooniga kaugelearenenud NSCLC patsienti. Enne uuringut progresseerus 81% patsientidest pärast plaatinapõhise kemoteraapia ja PD-1 / L1 immunoteraapia saamist ning ülejäänud patsiendid progresseerusid pärast ühe raviviisi saamist. Selles uuringus võtsid patsiendid sotorasibi suu kaudu, 960 mg üks kord päevas.

Sotorasib on KRASG12C inhibiitor, mis on Ameerika Ühendriikides ja Euroopas praegu läbivaatamisel varem ravitud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on KRAS G12C mutatsioon, lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiline NSCLC. Sellel koosolekul teatavaks tehtud tulemused pärinevad KRASG12C inhibiitorite esimesest lõpetatud 2. faasi peamisest uuringust NSCLC ravis, jälgimise keskmine aeg oli üle ühe aasta (andmete tähtaeg on 1. detsember 2020, mediaanjälg - 12,2 kuud).

Andmed näitavad, et KRAS G12C mutatsiooniga kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel, kes on varem saanud kaugelearenenud NSCLC raviks kemoteraapiat ja / või PD-1 / PD-L1 immunoteraapiat, näitab sotorasib püsivat kasvajavastast aktiivsust ja positiivseid eeliseid. Riski tunnused: kinnitatud eesmärk Ravivastuse määr (ORR) oli 37,1%, haiguse tõrje määr (DCR) 80,6% ja ravivastuse keskmine kestus (DOR) 10 kuud.

Väärib märkimist, et sotorasib on esimene KRASG12C inhibiitor, kellel on progressioonivaba elulemus (keskmine PFS: 6,8 kuud) 2. faasi uuringus, mis on võrreldav KRAS G12C mutatsiooniga kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel, kes on varem ravi saanud. varases faasis olin järjekindel.

Pärast sotorasibravi saamist saavutas enam kui 80% patsientidest haiguse kontrolli, sealhulgas 3 täieliku remissiooni ja 43 osalise remissiooni juhtumit. Kõigi remissiooniga patsientide (n=46) keskmine kasvaja vähenemise mediaan oli 60%. Keskmine aeg ravi alustamisest objektiivse remissiooni saavutamiseni oli 1,4 kuud.

Uurimuslikus analüüsis täheldati mitmetes biomarkerite alarühmades soodustavat kasvajavastust sotorasibile, sealhulgas negatiivse või madala PD-L1 ekspressiooni tasemega patsiente ja STK11 mutatsiooniga patsiente. Seda mutatsiooni seostatakse kontrollpunkti inhibiitoreid ja keemiaravi saavatel NSCLC-ga patsientide kehva prognoosiga.

Sotorasibil on hea kasu ja riski suhe ning enamus raviga seotud kõrvaltoimeid (TRAE) on kerged kuni mõõdukad (1. või 2. aste) ning raviga seotud surma ei esine. 25 patsiendil (19,8%) tekkis 3. astme TRAE ja ainult 1 patsiendil (0,8%) 4. astme TRAE. Kõige sagedamini teatatud TRAE (mis tahes raskusastmega) olid kõhulahtisus (31,0%), iiveldus (19,0%), alaniinaminotransferaasi taseme tõus (15,1%) ja aspartaataminotransferaasi tõus (15,1%). TRAE põhjustas ravi katkestamise ainult 7,1% -l patsientidest.

Amgen R& D tegevdirektori asetäitja dr David M. Reese ütles: „Kaugelearenenud NSCLC-ga patsiendid, kellel on esmatasandi ravi ebaõnnestunud, seisavad piiratud ravivõimaluste korral silmitsi äärmiselt halbade tulemustega. Amgen on selle olukorra muutmise nimel tööd teinud. KRA on eesmärk. Pärast 40-aastast uurimistööd teadlaste ja teadlaste poolt maailmas on meil väga hea meel, et sotorasib on selles rekordiliselt teises 2. faasi registreerimisuuringus edukalt näidanud kiiret, põhjalikku ja kestvat vastust. Oleme uhked, et sotorasibil on potentsiaal saada nende patsientide jaoks esimene heakskiidetud sihipärane ravi."

Mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC) on kõige levinum kopsuvähi tüüp, moodustades 80–85% kõigist kopsuvähi juhtudest ning enamikul patsientidel (66%) on esmasel diagnoosimisel kaugelearenenud või metastaatiline haigus. KRAS G12C on NSCLC-s üks levinumaid juhimutatsioone. Ligikaudu 13% -l NSCLC-ga patsientidest on KRAS G12C mutatsioonid. KRAS G12C mutantse NSCLC-ga patsientide puhul, kellel on esmatasandi ravi ebaõnnestunud, on teise rea ravivõimalused väga piiratud ja meditsiinilised vajadused on väga suured. Teise rea KRAS G12C mutantse NSCLC-ga patsientide puhul ei ole praegune ravi efektiivne, remissioonimäär on 9-18% ja progressioonivaba elulemuse mediaan (PFS) on ainult umbes 4 kuud. Praegu puudub heakskiidetud KRAS G12C suunatud ravi.

Sotorasib on esimene KRAS G12C inhibiitor, mis on jõudnud kliinilisse arengusse. Nüüd võib ravim olla esimene suunatud teraapia KRAS G12C mutatsioonidega kaugelearenenud NSCLC-ga patsientide raviks.

NSCLC patsientide kohordi uuringu CodeBreaK 100 tulemuste põhjal esitas Amgen 2020. aasta detsembris USA FDA-le ja EU EMA-le sotorasibi turustusetaotluse varem ravitud KRAS G12C mutatsioonide, lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise NSCLC-ga täiskasvanud patsientide raviks. Sellest ajast alates on ettevõte järjestikku esitanud noteerimisavaldusi Austraalias, Brasiilias, Kanadas ja Ühendkuningriigis. Praegu teeb ettevõte koostööd ülemaailmsete reguleerivate asutustega, et sotorasib võimalikult kiiresti patsientideni viia. 2020. aasta detsembris andis USA FDA ka sotorasibi läbimurdelise ravimi nimetuse (BTD).

Praegu viib Amgen läbi globaalse 3. faasi randomiseeritud, positiivse kontrolliga uuringu (CodeBreaK 200), kus võrreldakse sotorasibi dotsetakseeli kemoteraapiaga KRAS G12C mutantse NSCLC-ga patsientidel.

Sotorasibi (AMG510) keemiline struktuur (pildiallikas: selleck.cn)

KRAS on üks esimesi avastatud onkogeene. Selle mutatsioonid esinevad umbes veerandil inimese kasvajatest. See on onkoloogiliste ravimite väljatöötamise valdkonnas üks selgemaid sihtmärke. Paraku pole paljulubavatest väljavaadetest hoolimata KRAS pikka aega peaaegu võimeline vallutama. Seda seetõttu, et valk on iseloomutu, peaaegu sfääriline struktuur, millel pole ilmseid seondumiskohti, ja sihitud seondumissaiti on keeruline sünteesida. Ja pidurdage toimeainet. Praegu on KRAS muutunud sünonüümiks GG-ga; onkoloogiliste ravimite uurimise ja arendamise valdkonnas.

Sotorasib (AMG 510) on üks esimesi väikese molekuliga inhibiitoreid, mis KRAS-i edukalt sihtis ja inimese kliinilisse arengusse jõudis. See võib suunata KR12 valku, mis kannab G12C mutatsiooni. Sotorasib pärsib spetsiifiliselt ja pöördumatult selle proliferatsiooni soodustavat aktiivsust, lukustades G12C mutantse KRAS-valgu mitteaktiveeritud SKT-ga seonduvas olekus.

Sotorasibi arendamisega on Amgen võtnud vastu vähiuuringute viimase 40 aasta ühe tõsisema väljakutse. Sotorasib on esimene KRASG12C inhibiitor, kes kliinikusse siseneb. Praegu uuritakse maailma viiel kontinendil 10 ravimikombinatsioonis kõige ulatuslikumat kliinilist projekti CodeBreaK. Veidi rohkem kui 2 aasta jooksul on CodeBreaK projektiga loodud ka seni kõige sügavamad ja suuremad kliinilised andmed ning uuritud enam kui 700 patsienti 13 kasvajatüübiga.