AstraZeneca Koselugo (selumetiniib) on euroopa Liidus heaks kiidetud ja Ameerika Ühendriikides noteeritud!

AstraZeneca teatas hiljuti, et Euroopa Ravimiameti (EMA) inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee on teinud positiivse ülevaate, mis viitab sellele, et sihipärane vähivastane ravim Koselugo (selumetiniib) tuleks tingimuslikult heaks kiita. Uut tüüpi suukaudse kinaasi inhibiitor sümptomaatilise, parandamatu pleksiformse neurofibroma (PN) raviks 1. tüüpi neurofibromatoosiga (NF1) lastel. Inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee arvamused esitatakse läbivaatamiseks Euroopa Komisjonile (EÜ), kes peaks tegema lõpliku läbivaatamisotsuse järgmise kahe kuu jooksul. Kui see heaks kiidetakse, saab Koselugost esimene ravim, mis ravib NF1 Euroopas.

NF1 on närvisüsteemi kurnav geneetiline haigus, mille ülemaailmne esinemissagedus on üks juhtum iga 3000 inimese kohta. 30-50% NF1 patsientidest esineb kasvaja närviümbris (pleksiformne neurofibroma [PN1]), mis võib põhjustada kliinilisi probleeme, nagu: moonutamine, hingamisteede düsfunktsioon, nägemishäired, põie/soole düsfunktsioon .

2020. aasta aprillis kiitis USA FDA Koselugo heaks NF1- ga seotud sümptomaatiliste, kasutuskõlbmatute pleksiformsete neurofibroomide (PN) raviks ≥2-aastastel NF1- ga lastel. Väärib märkimist, et Koselugo on esimene ravim, mille USA FDA on heaks kiitnud NF1 raviks. Varem anti Koselugole NF1 raviks harva kasutatav raviminimetus (ODD) ja läbimurdeline raviminimetus (BTD). Koselugo on kinaasi inhibiitor, mis tähendab, et see võib toimida peamiste ensüümide kaudu, et vältida kasvajarakkude kasvu.

Inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee positiivsed arvamused põhinevad II faasi SPRINT Stratum 1 uuringu tulemustel. See on uuring, mida toetab Riiklik Vähiinstituudi vähiravi hindamise projekt (CTEP). Asjakohased tulemused on avaldatud rahvusvahelises parimas meditsiiniajakirjas "New England Journal of Medicine" (NEJM), vt: Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform.

Andmed näitavad, et Koselugo (suu kaudu, kaks korda päevas) monoteraapial on patsientidele märkimisväärne kliiniline kasu: see võib pidevalt vähendada kasvaja suurust, leevendada valu, parandada igapäevast funktsiooni ja üldist tervisega seotud elukvaliteeti. Selles uuringus oli Koselugo ravi objektiivne ravivastuse määr 66% ja 33 patsienti 50- st kinnitas osalist ravivastust. ORR on määratletud kui kasvaja mahu vähenemine vähemalt 20%.

NF1 on haruldane haigus, mis on kurnav, progresseeruv ja sageli moonutav. See haigus algab tavaliselt varases elus ja on põhjustatud mutatsioonidest või defektidest konkreetsetes geenides. NF1 diagnoositakse tavaliselt varases lapsepõlves. NF1 esineb umbes ühel lapsel 3000-st, mida iseloomustavad nahavärvi muutused (pigmentatsioon), närvi- ja luukahjustused ning healoomuliste ja pahaloomuliste kasvajate tekkimise oht kogu elu jooksul. 30%-50% NF1- ga patsientidest on üks või mitu pleksiformne neurofibromas (PN). PN-i peamine ravi on kirurgiline resektsioon. Kahjuks ei sobi paljud patsiendid nende kasvajate asukoha või mahu tõttu operatsiooniks. Lisaks kordub NP tavaliselt pärast optimaalset kirurgilist resektsiooni ja on seetõttu oluline rahuldamata meditsiiniliste vajaduste valdkond.

SPRINT Stratum 1 uuringus osales 50 pediaatrilist patsienti (mediaanvanus 10, 2 aastat, vahemik: 3, 5... 17, 4), neil lastel oli NF1 ja mittetoimiv PN (defineeritud mittetäieliku resektsioonina, kuid ei kujuta endast tõsist ohtu patsiendile PN). Kõige sagedasemad neurofibroomidega seotud sümptomid on moonutamine (44 juhtu), motoorne düsfunktsioon (33 juhtu) ja valu (26 juhtu). Uuringus võtsid patsiendid suu kaudu 25 mg/m2 (heakskiidetud soovitatav annus) Koselugo' t kaks korda päevas, kuni seisund halvenes või tekkisid vastuvõetamatud kõrvaltoimed. Uuringu käigus hinnati regulaarselt patsiendi kasvaja mahu muutusi ja kasvajaga seotud haiguse sümptomeid ning määrati üldine ravivastuse määr (ORR), mis määratleti täieliku või osalise ravivastusena, mida MRI kinnitas 3-6 kuu jooksul (PN kasvaja mahu vähenemine ≥ 20%) patsientide osakaal.

NEJM- i kohta avaldatud andmed näitavad, et 29. märtsi 2019. aasta seisuga on 50 patsiendist 35 kinnitanud remissiooni, st Koselugo suukaudse monoteraapia üldine remissioonimäär (ORR) kaks korda päevas on 70% (n=35) / 50), kõigil patsientidel oli osaline remissioon (PR). Kinnitatud remissiooniga 35 patsiendist 28 (80%) püsivat remissiooni (remissiooni kestus ≥ 1 aasta).

Lisaks hinnati uuringus Koselugo mõju patsientide teistele kliinilistele tulemustele, sealhulgas PN- ga seotud defektide, sümptomite ja funktsionaalsete kahjustuste muutustele. Kuigi iga PN-iga seotud haigestumust hindavate patsientide valimi suurus (nagu defektid, valu, tugevus- ja liikuvusprobleemid, hingamisteede kompressioon, nägemishäired ja põie- või soolefunktsiooni häired) on väike, PN-ga seotud defektid, sümptomid ja funktsioonid ravi ajal Kahjustus näitas samuti paranemist.

Täpsemalt: pärast 1-aastast ravi langes patsientide teatatud kasvaja valu intensiivsuse skoor keskmiselt 2 punkti võrra, mida peetakse kliiniliselt oluliseks paranemiseks. Lisaks teatasid lapsed ja vanemad igapäevasest funktsioonist (vastavalt 38% ja 50%) ning üldisest tervisega seotud elukvaliteedist (vastavalt 48% ja 58%), samuti tugevuse funktsioonidest (56%) ja liikumisulatus (38%) Tulemusel täheldati ka kliiniliselt olulisi paranemist.

3-aastase järelkontrolli ajal oli haiguse progresseerumise ja elulemuse määr Koselugo ravirühmas 84%, võrreldes vaid 15%-ga haiguse loodusnähtuse kontrollgrupis. Uuringu käigus katkestas 5 patsienti ravi Koselugoga seotud võimalike toksiliste mõjude tõttu ja 6 patsiendi seisund halvenes. Kõige sagedasemad toksilised reaktsioonid on iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kreatiinfosfokinaasi taseme asümptomaatiline tõus, akne sarnane lööve ja paronychia.

Koselugo toimeaine selumetiniibi molekulaarstruktuur (pildi allikas: chemicalbook.com)

Koselugo toimeaine on selumetiniib, mis on suukaudne, tugev ja selektiivne MEK1/ 2 kinaasi inhibiitor. NF1 geen kodeerib neurofibromiini (neurofibromiin), mis reguleerib negatiivselt RAS/MAPK rada ja aitab kontrollida rakkude kasvu, diferentseerumist ja ellujäämist. Mutatsioonid NF1 geenis võivad põhjustada RAS/RAF/MEK/ERK signaalimisraja düsregulatsiooni, mis võib põhjustada rakkude kasvu, jagunemist ja paljunemist kontrollimatult ning põhjustada kasvaja kasvu. Selumetiniib võib pärssida kasvaja kasvu, pärssides MEK ensüümi sellel teel. Praegu hinnatakse selumetiniibi üheainelise ravina ja kombineeritakse seda teiste ravimeetoditega mitut tüüpi kasvajate raviks kliinilistes uuringutes.

Selumetiniibi avastas Array BioPharma ja AstraZeneca andis ühendile ülemaailmse ainuõiguse 2003. aastal. 2018. aasta juulis jõudsid AstraZeneca ja Merck onkoloogia strateegilise koostööni, et ühiselt arendada ja turustada selumetiniibi ja PARP inhibiitorit Lynparzat ülemaailmsel tasandil. Praegu viivad kaks osapoolt läbi I/ II faasi kliinilisi uuringuid SPRINT, et uurida selumetiniibi võimalikku kasu mittetoimivatel NF1- ga seotud pleksiformne neurofibroma (PN) lastel.