Bardoxolone, uus suukaudne Nrf2 aktivaator, on Ameerika Ühendriikides ülevaatamisel!

Reata Pharma on kliinilise staadiumi biofarmatseutiline ettevõte, mis on pühendunud innovaatiliste ravimeetodite väljatöötamisele molekulaarsete radade kaudu, mis hõlmavad rakkude ainevahetust ja põletiku reguleerimist raskete või eluohtlike haiguste raviks. Hiljuti teatas ettevõte, et USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) kiitis heaks metüülbardoksoloon (bardoksoloon) uue ravimitaotluse (NDA) Alport'i sündroomist põhjustatud kroonilise neeruhaiguse (CKD) raviks. FDA vaatab NDA läbi vastavalt tavalisele ülevaatuste ajakavale. Retseptiravimite kasutustasu seaduse (PDUFA) tähtaeg on 25. veebruar 2022. Samuti teatas FDA Reata, et kavatseb praegu NDA arutamiseks kokku kutsuda nõuandekomitee koosoleku.

Alport'i sündroom on pärilik nefriit, geneetiline haigus, mis mõjutab peamiselt neere, mõjutades Ameerika Ühendriikides umbes 30 000-60 000 inimest. See on eluohtlik haigus ja heakskiidetud ravi puudub. Kui see heaks kiidetakse, saab bardoksoloon esimeseks Alport'i sündroomi raviks USA turul. Farmaatsiaturu uurimisagentuuri EvaluatePharma aasta alguses välja antud prognoosiraporti kohaselt on bardoksolooni varajane müük eeldatavasti väga väike, kuid see saavutab 2024. aastal kiiresti raskekaalu (1 miljard USA dollarit) staatuse. hinnanguline müük 1,12 miljardit USA dollarit, 2026. See kiireneb veelgi 2,5 miljardi USA dollarini aastal.

Reata president ja tegevjuht Warren Huff ütles:" Meil ​​on väga hea meel, et FDA aktsepteeris bardoksolooni NDA-d, ja ootame põnevusega jätkata FDA-ga läbivaatamise käigus koostööd. Alporti sündroom on üks kõige kiiremini arenevaid KKD tüüpe ning see on mõeldud patsientidele ja peredele. See on tõeliselt laastav haigus. Heakskiidu korral võib bardoksoloon saada esimeseks ravimiks Alport'i sündroomi raviks ja aeglustada neeruhaiguse progresseerumist patsientidel."

NDA põhineb CARDINALi 3. faasi kliinilise uuringu efektiivsuse ja ohutuse andmetel. See on topeltpime, platseebokontrollitud, randomiseeritud uuring, kuhu värvati 157 patsienti, kellel oli Alport'i sündroomi põhjustatud KKD ligikaudu 50 uuringukohta USA-s, Euroopas, Jaapanis ja Austraalias. Uuringus määrati patsiendid juhuslikult 1: 1 suhtega ja nad said suukaudset bardoksolooni või platseebot üks kord päevas. Uuringu teise aasta esmane tulemusnäitaja oli hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) muutus algväärtusest pärast 100-nädalast ravi. Peamine sekundaarne tulemusnäitaja on eGFR muutus algväärtusest 104. nädalal (4 nädalat pärast viimast annust teisel raviaastal).

Tulemused näitasid, et 100. ja 104. nädalal oli bardoksoloonravi rühmas patsientide neerufunktsioon eGFR mõõtmise abil statistiliselt oluliselt paranenud võrreldes platseebo rühmaga. Selles uuringus oli bardoksoloon hästi talutav ja selle ohutusprofiil oli sarnane varasemates uuringutes täheldatuga. Teatatud kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Võrreldes platseeboga ravitud patsientidega olid bardoksolooniga ravitud patsientidel kõige sagedasemad kõrvaltoimed lihaskrambid ja transaminaaside aktiivsuse tõus.

Bardoksoloonmetüüli molekulaarne struktuur (pildiallikas: adooq.com)

Alport'i sündroom on haruldane pärilik CKD, mis on põhjustatud mutatsioonidest geenis, mis kodeerib IV tüüpi kollageeni. IV tüüpi kollageen on neeru glomeruli basaalmembraani peamine struktuurikomponent. Alport sündroom mõjutab lapsi ja täiskasvanuid. Patsiendi neerud kaotavad järk-järgult võime verest jäätmeid filtreerida. See võib viia lõppstaadiumis neeruhaiguseni (ESKD), mis vajab kroonilist dialüüsravi või neeru siirdamist. Kõige raskemate haigustüüpidega patsientide seas on dialüüsi määr umbes 50% 25-aastaselt, umbes 90% 40-aastaselt ja umbes 100% 60-aastaselt. Alport'i sündroomi fondi (Alport sündroom) andmetel Sihtasutus), mõjutab Alport'i sündroom Ameerika Ühendriikides umbes 30 000-60 000 inimest. Praegu ei ole Alport'i sündroomist põhjustatud KKD raviks heaks kiidetud ravimit.

Bardoksoloon on uuritav üks kord päevas manustatav suu kaudu manustatav Nrf2 aktivaator. Nrf2 on transkriptsioonifaktor, mis võib esile kutsuda mitu molekulaarset rada, mis taastavad mitokondrite funktsiooni, vähendavad oksüdatiivset stressi ja pärsivad põletikueelset signaali ning soodustavad põletiku taandarengut. Ameerika Ühendriikides anti bardoksoloonile harva kasutatavate ravimite nimetus (ODD) Alporti sündroomi ja autosoomse domineeriva polütsüstilise neeruhaiguse (ADPKD) raviks; Euroopa Liidus anti bardoksoloonile ODD ka Alport'i sündroomi raviks.

Lisaks CARDINALi 3. faasi uuringule hindab bardoksoloon praegu ADPKD-ga patsientide ravi FALCONi 3. faasi uuringus ja CKD-ga patsiente, kellel on MERLINi 2. faasi uuringus kiire edasiliikumise oht. Lisaks on Kyowa Kirin saanud Reata bardoksoloonilitsentsi ja hindab praegu AYAME 3. faasi uuringus diabeetilise nefropaatia (DKD) ravi. Siiani on bardoksolooni 2. faasi uuring ADPKD, IgA nefropaatia, fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi ja 1. tüüpi diabeedi põhjustatud KKD-ga patsientide ravis andnud positiivseid tulemusi.