CStone'i Gavreto (pralsetiniib) uus näidustusrakendus on lisatud prioriteetsesse ülevaatesse: kilpnäärmevähi ravi!

CStone Pharmaceuticals teatas hiljuti, et riikliku meditsiinitoodete amet (NMPA) on heaks kiitnud taotluse selektiivse RET inhibiitori Gavreto (pralsetiniib) laiendatud näidustuste jaoks ja on kaasatud prioriteetsesse ülevaatesse. Laiendatud näidustused hõlmavad järgmist: (1) kaugelearenenud või metastaatilise transfektsiooni ümberkorraldamise (RET) geenimutatsiooni medullaarne kilpnäärmevähk (MTC), mis vajab süsteemset ravi; (2) Süstemaatilist ravi vajav ja kaugelearenenud või metastaatiline medullaarne kilpnäärmevähk (MTC), mis ei allu radioaktiivsele joodile (kui radioaktiivne jood on sobiv). Seksuaalne RET sulandpositiivne kilpnäärmevähk (TC).

Selle aasta märtsis kiitis NMPA heaks pralsetiniibi turustamise kaubanime Gavreto all RET-geenisünteesi positiivsete lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiliste mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) täiskasvanute raviks, kes on varem saanud plaatina sisaldavat keemiaravi . Väärib märkimist, et Gavreto on Hiina' esimene heakskiidetud selektiivne RET inhibiitor.

Gavreto' laiendatud näidustuste aktsepteerimine põhineb ülemaailmsel I / II faasi ARROW kliinilisel uuringul, mille eesmärk on hinnata pratiniibi RET fusioon-positiivse mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC), kilpnäärmevähi ja muude RET-de korral mutatsioonid Kaugelearenenud tahkete kasvajatega patsientide ohutus, taluvus ja efektiivsus.

2020. aasta septembris kuulutati Euroopa meditsiinilise onkoloogiaühingu (ESMO) virtuaalsel konverentsil välja RET-mutantse MTC-patsientide ARROW-uuring. Tulemused andmete lõppkuupäeva seisuga 13. veebruar 2020 näitavad, et pratiniibil on tugev ja pikaajaline kasvajavastane toime patsientidel, kes saavad hinnatava algannuse 400 mg üks kord päevas. 53 patsiendi seas, kes olid varem saanud kabozantiniibi või vandetaniibi, oli objektiivse ravivastuse määr (ORR) 60% (95% CI: 46% -74%) ja üks remissiooni juhtum on veel kinnitamata. Ravivastuse keskmine kestus ( DOR) ei ole saavutatud (95% CI: pole hinnatav). 19 süsteemse ravita patsiendil oli kinnitatud ORR 74% (95% CI: 49% -91%) ja mediaan DOR-i ei olnud saavutatud (95% CI: 7 kuud - pole hinnatav). ARROW-uuringus osalenud 438 RET-mutatsiooniga kasvajaga patsiendi seas olid teadlaste kõige sagedasemad raviga seotud kõrvaltoimed (≥15%) aspartaataminotransferaasi tõus, aneemia, alaniinaminotransferaasi tõus, hüpertensioon, kõhukinnisus, valgete vereliblede arvu vähenemine , neutropeenia, vähenenud neutrofiilide arv ja hüperfosfateemia.

Praalsetiniib on suukaudne, tugev ja selektiivne RET inhibiitor, mille on välja töötanud CStone Pharmaceuticalsi partner Blueprint Medicines. 2018. aasta juunis jõudsid CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines eksklusiivse koostöö- ja litsentsilepinguni, et saada platiniibi ainuõigused arendamiseks ja turustamiseks Suur-Hiinas, sealhulgas Mandri-Hiinas, Hongkongis, Macaus ja Taiwanis.

Väärib mainimist, et 2020. aasta juulis allkirjastasid Roche ja Blueprint Medicines litsentsi- ja koostöölepingu ning saavutasid koostöö suukaudse RET inhibiitori pratiniibi väljaarendamiseks ja turustamiseks väljaspool Ameerika Ühendriike (välja arvatud Suur-Hiina). Ainuõigused. Ameerika Ühendriikides omandas Roche'i tütarettevõte Genentech platiniibi ühised kaubandusõigused ja jagas kasumit võrdselt.

Pratinib' ingliskeelne kaubanimi on Gavreto. See sai esimesena FDA heakskiidu kopsuvähi raviks septembris 2020 ja FDA kiitis selle heaks kilpnäärmevähi raviks 2020. aasta detsembris. Ameerika Ühendriikides sobib ravim järgmiste ravimite raviks: ( 1) täiskasvanud patsiendid, kellel on metastaatiline RET fusioon-positiivne mitteväikerakk-kopsuvähk, kinnitatud FDA heakskiidetud katsemeetoditega (2) süsteemset ravi vajavad 12-aastased ja vanemad kaugelearenenud või metastaatilised RET-patsiendid Mutantse medullaarse kilpnäärmevähiga täiskasvanud ja lapsed; (3) Täiskasvanud ja pediaatrilised patsiendid, kellel on kaugelearenenud või metastaatiline RET-fusioon-positiivne kilpnäärmevähk, mis vajavad süsteemset ravi ja on radiojoodile vastupidavad (vajaduse korral).

Pralsetiniibi molekulaarne struktuur (pildiallikas: aobious.com)

RET-aktiveeritud sulandumised ja mutatsioonid on paljude vähitüüpide, sealhulgas NSCLC ja MTC, peamised haigustekitajad. RET-fusioon hõlmab umbes 1-2% NSCLC-ga patsientidest, umbes 10-20% papillaarse kilpnäärmekartsinoomiga (PTC) patsientidest ja RET-mutatsioonid hõlmavad umbes 90% kaugelearenenud MTC-ga patsientidest. Lisaks on madala sagedusega RET-i muutusi täheldatud ka pärasoolevähi, rinnavähi, kõhunäärmevähi ja muude vähivormide korral ning RET-i sulandumist on täheldatud ka ravimiresistentse EGFR-i muteerunud NSCLC-ga patsientidel.

Praalsetinibi kujundas Blueprint Medicinesi uurimisrühm, lähtudes selle patenteeritud ühenditeegist. Prekliinilistes uuringutes on pralsetiniib alati näidanud subnanomolaarseid tiitreid kõige tavalisemate RET-geenifusioonide, aktiveerivate mutatsioonide ja ravimiresistentsete mutatsioonide vastu. Lisaks on pralsetiniibi selektiivsus RET suhtes märkimisväärselt paranenud, võrreldes heakskiidetud multi-kinaasi inhibiitoritega. Nende hulgas on pralsetiniibi efektiivsus üle 90 korra suurem kui VEGFR2-l. Esmaste ja sekundaarsete mutatsioonide pärssimisega peaks pralsetiniib eeldatavasti ületama ja takistama kliinilise ravimiresistentsuse teket. Eeldatakse, et see ravimeetod saavutab pikaajalise kliinilise remissiooni erinevate RET-variantidega patsientidel ja sellel on hea ohutus.

Retevmo-selperkatiniibi molekulaarne struktuur (pildiallikas medchemexpress.cn)

Tasub mainida, et Eli Lilly Retevmo (selperkatiniib) on esimene heakskiidetud RET inhibiitor. Ravimi töötas välja Eli Lilly juhtimisel tegutsev onkoloogiaettevõte Loxo Oncology ja USA FDA kiitis selle heaks mais 2020. Seda kasutatakse RET geeni geneetiliste muutustega (mutatsioonide või fusioonidega) 3 tüüpi kasvajatega patsientide raviks: mitte - väikerakuline kopsuvähk (NSCLC), medullaarne kilpnäärmevähk (MTC), muud tüüpi kilpnäärmevähk.

Ravimite osas võetakse Retevmo't suu kaudu kaks korda päevas koos toiduga või ilma. Retevmo on esimene terapeutiline ravim, mis on heaks kiidetud spetsiaalselt vähihaigetele, kellel on RET-geeni muutused. Ravim sobib: (1) kaugelearenenud või metastaatilise NSCLC-ga täiskasvanud patsientidel; (2) kaugelearenenud või metastaatilise MTC-ga patsiendid, kes on vanemad kui 12 aastat ja vajavad süsteemset ravi; (3) on vanemad kui 12 aastat ja vajavad süsteemset ravi ning on radioaktiivsed kaugelearenenud RET fusioonpositiivse kilpnäärmevähiga patsiendid, kes on joodravi lõpetanud või ei sobi radioaktiivseks joodraviks. Eriti väärib mainimist, et kuni 50% RET fusioonpositiivsete NSCLC-ga patsientidest võivad olla kasvaja aju metastaasid. Aju algmetastaasidega patsientide seas on Retevmo näidanud tugevat toimet, intrakraniaalne remissioon (CNS-ORR) oli koguni 91% (n=10/11).