Daiichi Sankyo tugev ja selektiivne meniini inhibiitor DS-1594 siseneb esimese faasi 1/2 kliinilisse uuringusse inimestel!

Daiichi Sankyo (Daiichi Sankyo) teatas hiljuti, et on esimene inimene, kes hindab selektiivse / refraktaarse ägeda müeloidleukeemia (AML) ja ägeda lümfoblastilise leukeemia (ALL) raviks selektiivse väikemolekulilise meniini inhibiitorit DS-1594. 2. faasi uuring on juba andnud esimesele patsiendile annustamisravi. Uuringu viis Texase ülikooli MD Andersoni vähikeskus läbi olemasoleva strateegilise teaduskoostöö raames.

Meniinvalgu pärssimist uuritakse uue meetodina ägeda leukeemia raviks MLL-i ümberkorralduse (MLLr) või NPM1-mutatsiooniga (NPM1m), need kaks geneetilist muutust võivad juhtida vähi esinemist ja kasvu. MLLr esineb umbes 5% -10% -l ägeda leukeemiaga patsientidest ja on seotud agressiivsete haigustega, vähenenud ravivastusega ja halva prognoosiga. NPM1m esineb umbes 30% -l AML-i patsientidest. Praegu ei ole MLLr või NPM1m leukeemia raviks spetsiaalselt heaks kiidetud ravimeid ja heakskiidetud meniini inhibiitoreid pole.

Arai Lesegretain, Daiichi Sankyo' Alpha portfelli asepresident ja onkoloogiliste uuringute ja arenduse juht, ütles:" Uuringud näitavad, et MLL-ga seonduv meniinvalk mängib võtmerolli MLLr-leukeemia tekkes ja kasvus . Meie teadlaste kavandatud DS-1594 kasutatakse meniini-MLL interaktsiooni pärssimiseks ja leukeemiaga seotud rakusisese aktiivsuse häirimiseks. Hindame koos MD Andersoniga DS-1594 võimaliku ravivõimalusena AML-i või AML-i patsientidele, kellel on ammendunud standardsed ravivõimalused."

MLL (Mixed Lineage Leukemia) geen, tuntud ka kui KMT2A, on oluline vereloome tüvirakkude säilitamisel ja läbib teadaolevalt kromosoomide translokatsiooni või epigeneetilisi muutusi, mis viib MLL sulandvalgu ekspressioonini, mis lõpuks juhib leukeemia teket ja kasvu . Ligikaudu 5–10% ägedatest leukeemiatest on MLL ümberkorraldused (MLLr) ja 5-aastane üldine elulemus on umbes 35%.

NPM1 (nukleofosfoproteiin 1) geenimutatsioonid põhjustavad NPM1 valgu ebanormaalset ekspressiooni, mis on seotud rakkude proliferatsiooni ja muude funktsioonidega. NPM1 mutatsiooni (NPM1m) täheldatakse umbes 30% -l AML-i patsientidest ja 5-aastane üldine elulemus on umbes 50%.

Meniin on tellinguvalk, mis võib suhelda paljude teiste valkudega, et reguleerida geeniekspressiooni ja rakusignaali transduktsiooni. Meniini ja MLL valkude vastasmõju on MLLr leukeemia korral leukeemia aktiivsuse seisukohalt kriitilise tähtsusega ja väidetavalt mängib see võtmerolli NPM1m leukeemia tekkes ja arengus. Teaduslikud tõendid toetavad meniini ja MLL koostoime pärssimist ägeda leukeemia ravis. Praegu pole ühtegi ravimit, mis oleks spetsiaalselt heaks kiidetud MLLr või NPM1m leukeemia korral, ja ühtegi heakskiidetud meniini inhibiitorit.

DS-1594 on tugev ja selektiivne väikese molekuliga meniini inhibiitor, mis suudab sihtida ja hävitada valgu-valgu koostoimet meniini ja MLL vahel ning pärssida leukeemiarakkude kasvu ja paljunemist. Prekliinilistes uuringutes on DS-1594 näidanud, et see pärsib selektiivselt MLLr-d kandvate AML-i ja ALL-rakkude kasvu ning on näidanud tugevat ja pikaajalist kasvajavastast aktiivsust AML-mudelites vastuvõetava ohutusega. DS-1594 on uurimisravim, mida pole üheski riigis näidustuseks heaks kiidetud, ning selle ohutust ja efektiivsust pole kindlaks tehtud.