eprenetapopt + venetoclax + Asatsitidiin TP53 mutantse ägeda müeloidse leukeemia (AML) ravis: täielik remissioonimäär 37%!

Aprea Therapeutics teatas hiljuti, et 1/2 faasi kliiniline uuring, milles hinnati eprenetapopti (APR-246) koosvenetoklaksja asatsitidiin TP53 mutantse ägeda müeloidse leukeemia (AML) patsientide esmavaliku raviks saavutas täieliku ravivastuse (CRR) ettemääratud esmase tulemusnäitaja.

eprenetapopt on väikese molekuliga ravim, mis on tõestatud, et taastab muteerunud ja inaktiveeritud p53 valgu metsiktüüpi p53 konformatsiooni ja funktsiooni, aktiveerib selle uuesti ja kutsub esile programmeeritud rakusurma inimese vähirakkudes.

30 patsiendil, kelle efektiivsust saab andmeanalüüsi ajal hinnata, oli CRR 37%ja täieliku remissiooni (CRi) täieliku ravivastuse määr (CR/CRi) koos CR + mittetäieliku paranemisega oli 53 %. Uuring jõudis CRR-i esmase efektiivsuse tulemusnäitajani, mis põhineb Simoni'-l. Andmete pealtkuulamise hetke seisuga on endiselt 11 patsienti, kes jätkavad ravi ja jälgivad jätkuvalt ohutuse ja tõhususe tagamiseks.

Ettevõte kavatseb arutada andmekogumit USA Toidu- ja Ravimiametiga (FDA) 2021. aasta teisel poolel ning loodab avaldada katseandmed tulevastel teadus- või meditsiinikonverentsidel.

Eyal Attar, MD, Aprea Therapeutics'i meditsiinitöötaja, ütles:&"; Oleme väga rahul prerenetapoti, venetoklaksi ja asatsitidiini kombineeritud ravi tulemustega selles väga raskesti ravitavas TP53 mutantses AML populatsioonis. See on tõsine rahuldamata meditsiiniline vajadus. Rahulolev patsientide populatsioon. Pärast seda, kui FDA andis hiljuti kiirmenetluse (FTD) ja harva kasutatavate ravimite nimetuse (ODD), näitavad need andmed veelgi eprenetapopti potentsiaali müeloidsete pahaloomuliste kasvajate ravis."

APR-426 molekulaarstruktuur

Äge müeloidne leukeemia (AML) on täiskasvanute leukeemia kõige levinum tüüp ja seda esineb kõige sagedamini 60 -aastastel ja vanematel inimestel. Haigust iseloomustab ebanormaalne, ebaküps valgete vereliblede vohamine, mis kahjustab normaalsete vererakkude tootmist. AML võib olla uus, see võib olla teise veresüsteemi haiguste progresseerumise tõttu sekundaarne või põhjuseks võivad olla erinevad varasemad pahaloomulised kasvajad, mida on ravitud keemia- või kiiritusraviga. Sekundaarse AML -i prognoos on halvem kui uue AML -i puhul. TP53 mutatsioone seostatakse halva üldise prognoosiga. Umbes 20% äsja diagnoositud AML-i patsientidest, üle 30% raviga seotud AML-i patsientidest ja 70-80% keeruliste karüotüüpidega patsientidest on TP53 mutatsioonid.

P53 kasvaja supressorgeen on inimese kasvajate kõige levinum mutantgeen, moodustades umbes 50% inimese kasvajatest. Need mutatsioonid on tavaliselt seotud vähivastase ravimiresistentsuse ja halva üldise ellujäämisega ning kujutavad endast suurt rahuldamata meditsiinilist vajadust vähiravis.

eprenetapopt (APR-246) on väike molekul, mis suudab taastada mutantse p53 aktiivsuse ja kutsuda esile apoptoosi. eprenetapopt on eelravim, mida saab muundada toimeaineks metüleenkinuklidinooniks (MQ), mis on Michaeli retseptor, mis seondub tsüsteiini kaudu mutantse p53-ga ja taastab p53 metsiktüüpi konformatsiooni ja funktsiooni. On näidatud, et eprenetapopt aktiveerib uuesti muteerunud ja inaktiveeritud p53 valgu, põhjustades seeläbi inimese vähirakkude programmeeritud surma.

eprenetapopt toimemehhanism

eprenetapopt on täheldanud prekliinilist kasvajavastast toimet mitmesuguste tahkete kasvajate ja verevähkide, sealhulgas müelodüsplastilise sündroomi (MDS), ägeda müeloidse leukeemia (AML) ja munasarjavähi korral. Lisaks on täheldatud, et eprenetapoptil on tugev sünergistlik toime traditsiooniliste vähivastaste ravimitega (näiteks keemiaravi), aga ka uuemate mehhanismipõhiste vähivastaste ravimite ja immuun-onkoloogia kontrollpunkti inhibiitoritega.

Lisaks prekliinilistele uuringutele on lõpetatud 1/2 faasi kliiniline projekt, mis kinnitas, et eprenetapoptil on hea ohutus, bioloogiline ja kinnitatud kliiniline vastus hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate ja TP53 geenimutatsiooniga tahkete kasvajate korral. Kolmas faasi kliiniline uuring eprenetapoptiga koos AZA-ga TP53 mutantse MDS esmavaliku raviks on lõpule viidud, kuid täieliku remissiooni määra esmast statistilist tulemusnäitajat ei ole saavutatud. Praegu on käimas muud kliinilised uuringud eprenetapoptiga pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate ja tahkete kasvajate raviks.

Ameerika Ühendriikides on FDA andnud MDS -i raviks eprenetapopt läbimurderavimite nimetuse (BTD), harva kasutatavate ravimite nimetuse (ODD) ja kiireloomulise nimetuse (FTD). Lisaks andis FDA AML -i raviks ka eprenetapopt ODD ja FTD. Euroopas on ka Euroopa Ravimiamet (EMA) andnud eprenetapoptile harva kasutatavate ravimite nimetuse MDS ja AML raviks.

Lisaks eprenetapoptile on Apreas ka ravim APR-548, mis on uue põlvkonna väikese molekuliga p53 reaktivaator, millel on kõrge suukaudne biosaadavus TP53 mutantsete vähi rakuliinides ja mille efektiivsus on võrreldes eprenetapoptiga parem. See on efektiivne ja inhibeeris kasvaja kasvu in vivo pärast suukaudset manustamist kasvajat kandvatele hiirtele.