Fintepla (fenfluramiin) Raviks Dravet sündroom III faasi kliiniline: oluliselt vähendada krambid!

Zogenix on ravimifirma, mis on pühendunud haruldaste haiguste raviks mõeldud ravimite väljatöötamisele. Hiljuti teatas ettevõte Fintepla (fenfluramiin) suukaudse lahuse kolmanda III faasi uuringu (uuring 3) positiivsest ülemisest reast Dravet' sündroomiga seotud epilepsia raviks. See uuring kinnitas, et Fintepla'il oli oluline toime krampide vähendamisele raske, harva esineva ja kurnava infantiilse krambihoogudega patsientidel III faasi varastes uuringutes (uuringud 1 ja 2). Samuti laiendati fintepla hinnatud riike Jaapanisse. Uuring 3 on peamine uuring, et ettevõte kavatseb esitada uue ravimi taotluse (J-NDA) Jaapanis 2021.

Selle aasta juunis kiitis USA FDA heaks Fintepla suukaudse lahuse CIV patsientidele vanuses ≥ 2 aastat Dravet' sündroomiga seotud epilepsia raviks. Ravim kiideti heaks FDA prioriteetide läbivaatamise protsessi kaudu. Praegu vaatab Euroopa Ravimiamet (EMA) läbi ka Fintepla'i. 2019. aasta märtsis saavutasid Zogenix ja Nippon Shinyaku ainuõigusliku turustuskokkuleppe Fintepla'i turustamiseks Jaapanis. Zogenix pakub tooteid Nippon New Drug Co. Ltd. ja vastutab Fintepla'i ülemaailmsete kliiniliste arendusprojektide lõpuleviimise eest, sealhulgas zogenixi plaani toetamise eest esitada uusi dravet'i sündroomi ja Lennox-Gastaut'i sündroomi kohta Jaapanis.

Dravet sündroom on haruldane lapsepõlve epilepsia iseloomustab sagedased ja rasked ravimiresistentsed krambid, seotud haiglaravi ja meditsiinilised hädaolukorrad, raske arengu- ja liikumishäired, ja ootamatu surm (SUDEP). Risk suureneb.

Fintepla on väikeses annuses fenfluramiini vedel koostis, mis võib vähendada krampide esinemissagedust serotoniiniretseptorite ja sigma- 1 retseptorite aktiivsuse moduleerimise teel (vt viide: Fenfluramiin vähendab NMDA retseptori vahendatud krampe serotoniini 5HT2A ja 1 sigma tüüpi retseptorite segaaktiivsuse kaudu, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). Kahe platseebokontrolliga III faasi kliinilise uuringu (uuringud 1 ja 2) andmed näitasid, et patsientidel, kelle krambid ei allunud piisavalt ravile teiste ravimitega, vähendas Fintepla oluliselt krampide esinemissagedust võrreldes platseeboga.

Lisaks Dravet' i sündroomile arendab Zogenix ka Fintepla't Lennox- Gastaut' sündroomiga (LGS) seotud krampide raviks. Dravet sündroom ja LGS on kaks harva ja sageli katastroofiline lapseea epilepsia. Neil on omadused varajane algus, erinevat tüüpi krambid, kõrge krambihoogude sagedus, raske intelligentsuse häire, ja raskusi ravi. Ameerika Ühendriikides anti Fintepla'ile läbimurre narkootikumide nimetus (BTD) Dravet'i sündroomi ja harva kasutatava ravimi nimetamise (ODD) raviks Dravet' sündroomi ja LGS- i raviks.

Fenfluramiini molekulaarne struktuur (pildiallikas: Wikipedia.org)

Uuring 3 on rahvusvaheline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga III faasi uuring. Uuringusse kaasati kokku 143 Dravet'i sündroomiga last ja noort. Neil patsientidel tekkisid epilepsiahood, mis ei suutnud kasutada olemasolevaid epilepsiavastaseid ravimeid. Täielik kontroll. Patsientide vanuse mediaan oli 9 aastat (vahemik: 2... 18 aastat) ja krampide keskmine ravieelne sagedus igas uuringurühmas oli ligikaudu 63 krambihoogu kuus.

Pärast 6- nädalast ravieelset vaatlusperioodi jagati patsiendid juhuslikult kolme ravirühma: Fintepla 0,7mg/kg/ööpäevas (maksimaalne ööpäevane annus 26mg; n=49), 0,2mg/kg/ööpäevas (n=46), platseebo (n=48). Uuringus lisati Fintepla või platseebo iga patsiendi kehtivale epilepsiavastasele raviskeemile. Patsient tiitriti Fintepla sihtannuseni 2 nädala jooksul ja seejärel raviti seda fikseeritud annusega 12 nädala jooksul.

Tulemused näitasid, et uuringu peamine eesmärk oli: võrreldes platseeborühmaga vähenes Fintepla'i 0,7 mg/kg/päevas rühmas osalenud patsientidel krambihoogude arv kuus keskmiselt 64,8% (p<0.0001). the="" median="" percentage="" reduction="" of="" monthly="" seizure="" frequency="" in="" the="" fintepla="" 0.7mg/kg/day="" group="" was="" 73.7%,="" and="" that="" of="" the="" placebo="" group="" was="">

Uuringu peamine teisene eesmärk on teha sama võrdlev analüüs väikeses annuses Fintepla (0,2mg/kg/ööpäevas) platseeboga. Andmed näitasid, et võrreldes platseeborühmaga vähenes Fintepla'i 0,2mg/kg/ööpäevas grupi patsientide arv iga kuiste krambihoogude arvu ses kuuga 49,9% (p<0.0001). overall,="" these="" top-line="" data="" are="" highly="" consistent="" with="" the="" results="" of="" study="" 1,="" indicating="" that="" fintepla="" has="" a="" dose-response="" relationship="" in="" the="" treatment="" of="" convulsive="" epilepsy="" in="" dravet="">

Uuringu teised peamised teisesed eesmärgid on võrrelda Fintepla 0,7 mg/kg/päevas ja 0,2 mg/kg/päevas platseeboga järgmistes valdkondades: 1) patsientide osakaal, kellel igakuine krambihoogude vähenemine oli ≥50%; (2) Kõige pikema krambivaba intervalli mediaan. Need tulemused on toodud alljärgnevas tabelis, mis hõlmab ka patsientide osakaalu, kellel krambihoogude vähenemine on ≥75%, mis on sekundaarne efektiivsuse näitaja.

Uuringus oli Fintepla üldiselt hästi talutav, kõrvaltoimed olid kooskõlas uuringus 1 ja uuringus 2 täheldatutega ning kooskõlas Fintepla teadaoleva ohutusega. Võrreldes platseeborühmaga oli kõrvaltoimete esinemissagedus Fintepla- ravi rühmas suurem: 91,7% (n=44) patsientidest 0,7 mg/kg/päevas rühmas oli 0,2 mg/kg/päevas 91,3% (n=42) patsientidest rühmas vähemalt üks TEAE, võrreldes 83,3% - ga platseebogrupipatsientidest (n=40). Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane kolmes rühmas: 6,3% (n=3) patsienti 0,7 mg/kg/päevas rühmas ja 6,5% (n=3) patsientidest 0,2 mg/kg/päevas rühmas, kellel esines vähemalt üks raske TEE- ja elektroonikaravi rühmas, 4,2% platseebogrupipatsientidest (n=2), sealhulgas üks platseebopatsient, kes suri SUDEP- sse (äkksurma). Kogu uuringu vältel näitas prospektiivne südame ohutuse jälgimine, et ühelgi uuringus osalenud patsiendil ei olnud südame valvulaarset haigust ega pulmonaalset hüpertensiooni.