GlaxoSmithKline'i esimene adhesiooni inhibiitor Rukobia (fostemsaviir) kiidetakse ELis peagi heaks

ViiV Healthcare on HIV / AIDSi ravimite uurimis- ja arendusettevõte, mida kontrollivad GlaxoSmithKline (GSK) ning Pfizer ja Shionogi. Hiljuti teatas ettevõte, et Euroopa Ravimiameti (EMA) inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee (CHMP) on välja andnud positiivse ülevaate, milles soovitatakse heaks kiita Rukobia (fostemsaviiri) 600 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid koos teiste retroviirusevastaste (ARV) ravimitega. Ravimiresistentsete HIV-1 täiskasvanute raviks, kes ei suuda konstrueerida inhibeerivat viirusevastast programmi.

Rukobia on uudne kinnitumise inhibiitor HIV-1 nakkuse raviks. Selle aasta juunis kiitis USA FDA heaks Rukobia näidustusteks: kombineerituna teiste ARV ravimitega patsientide raviks, kes on proovinud mitut HIV-ravi (raskesti ravitud, HTE) ja on tingitud ravimiresistentsusest / talumatusest või ohutusest Vaatleme mitme ravimiresistentse HIV-1 täiskasvanut, kellel on praegune ARV-režiim ebaõnnestunud. III faasi BRIGHT keskses uuringus said enamus (60 %) HTE multiravimiresistentset HIV-1 täiskasvanud nakatunud inimest Rukobiat ja optimeeritud taustravi viiruse supressiooni saavutamiseks ja säilitamiseks kuni 96. nädalani ning CD4+ saadaval Tähenduse paranemine.

Viimase paarikümne aasta jooksul tehtud märkimisväärsed edusammud on HIV-ravi oluliselt paremaks muutnud ja paljude patsientide jaoks peetakse HIV-i kogu elu vältel kontrollitavaks haiguseks. Ravimiresistentsuse, talutavuse või ohutuse kaalutlustel on täiskasvanud HTE-ga patsientidel (umbes 6% HIV-nakatunutest) aga vähe valikuid või pole neid üldse ning neil on AIDSi progresseerumise ja surma oht ning hädasti on vaja täiendavaid ravivõimalusi.

Rukobia heakskiit turul annab olulise ravivõimaluse neile, kes on nakatunud HTE multiravimresistentse HIV-1 täiskasvanutega, kes ei saa erinevatel põhjustel viiruse supressiooni pärssimiseks ja säilitamiseks kasutada olemasolevaid ravimeid. Varem on USA FDA andnud Rukobiale kiire kvalifikatsiooni, prioriteetse läbivaatamise kvalifikatsiooni ja läbimurdelise narkootikumide kvalifikatsiooni. Euroopa Liidu EMA on andnud Rukobiale kvalifikatsiooni kiirendatud hindamiseks.

Rukobia' toimeaine on fostemsaviir, mis on klassi esimene HIV-1 kinnitumise inhibiitor. Fostemsaviir on temsaviiri eelravim. Pärast suukaudset manustamist võib fostemsaviiri muuta temsaviiriks, mis seejärel imendub ja avaldab viirusevastast toimet, kinnitades viiruse pinna glükoproteiin 120 (gp120) alaühiku. Seondudes selle viiruse asukohaga, takistab temsaviir HIV-viiruse kinnitumist peremeesorganismi immuunsüsteemi CD4+ T-rakkudele ja teistele immuunrakkudele ning takistab HIV-viirusel nende rakkude nakatumist ja paljunemist. Kuna Rukobia on viirusetsükli esimese astme (kinnitumise) esimene retroviirusevastane ravi, ei ole see näidanud resistentsust teist tüüpi retroviirusevastaste ravimite suhtes, mis võib aidata välja arendada resistentsust enamiku teiste ravimite suhtes. Ravimitest põhjustatud HIV-nakkus.

Viimase 30 aasta jooksul on HIV-ravis tehtud uskumatuid edusamme. Retroviirusevastased ravimid võivad tõhusalt pärssida HIV-i, mis aitab vähendada haiguse progresseerumist, HIV-i levikut ja AIDSiga seotud surmajuhtumeid. Kuid HIV-i muutuvate võimete tõttu võib mõnel patsiendil tekkida resistentsus retroviirusevastaste ravimite suhtes, mistõttu selle raviplaan ebaõnnestus. Talutavuse, ohutuse ja ravimite koostoimete väljakutsed võivad tõhusate ravivõimaluste kavandamisel veelgi vähendada vastuvõetavate retroviirusevastaste ravimite arvu. Multiravimiresistentsete patsientide jaoks, kes on varem saanud mitu programmi ja ei suuda HIV-i edukalt alla suruda, on endiselt märkimisväärne meditsiiniline vajadus. Rukobia kliinilise arendusprojekti efektiivsuse ja ohutuse uuringute tulemused näitavad, et ravimil on ainulaadne potentsiaal mitmetele ravimitele resistentsete HIV-nakkusega patsientide jaoks, kes vajavad uusi ravivõimalusi. Rukobia heakskiit turule annab uue viisi, kuidas sellistel patsientidel viiruse supressioon saavutada.

Fostemsaviiri molekulaarne struktuur

Inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee positiivne ülevaade põhineb III faasi BRIGHT uuringu (NCT02362503) kesksete uuringute andmetel HTE mitme ravimiresistentse HIV-patsiendiga. Uuringu 96-nädalased tulemused tehti teatavaks 2019. aasta juulis Mehhikos asuvas rahvusvahelises AIDSi ühiskonna AIDSi teaduskonverentsil (IAS 2019).

BRIGHT on kahe kohordiga (randomiseeritud ja randomiseerimata) uuring, milles hinnati HIV-1 kinnitumise inhibiitori fostemsaviiri ohutust ja efektiivsust varem üle ravitud (HTE) HIV-1 nakatunud täiskasvanutel. Uuringusse kaasati kokku 371 patsienti. Kuigi need patsiendid võtsid retroviirusevastaseid ravimeid, oli nende viirus (HIV-RNA) veres endiselt kõrge. Enamik patsiente sai HIV-i ravis kauem kui 15 aastat (71%), oli saanud viis või rohkem erinevat HIV-ravi (85%) ja / või oli neil enne uuringusse astumist olnud AIDS-i ajalugu (86%).

Kõik patsiendid registreerisid ravimiresistentsuse, talumatuse ja / või vastunäidustused 4-le 6-st praegu saadaval olevast ARV-ravimist. Randomiseeritud kohordis (n = 272) peavad patsiendid säilitama täieliku aktiivsuse 1. klassi, kuid mitte rohkem kui 2. klassi ARV-ravimite suhtes, ning nad ei saa oma ülejäänud ravimitest moodustada elujõulist ARV-plaani. Need patsiendid määrati juhuslikult suhtega 3: 1 ja lisasid pimedalt fostemsaviiri või platseebot (n = 272) oma praegusele ebaõnnestunud raviplaanile ja said funktsionaalset monoteraapiat 8 päeva. Patsiendid (n = 99), kellel ei olnud heakskiidetud ARV-i jaoks veel täielikku aktiivsust, määrati juhuslikule kohordile ja said 1. päeval avatud fostemsaviiri ja optimeeritud taustravi (UBT). Uuringu esmane tulemusnäitaja oli juhusliku kohordi log10 HIV-1 RNA keskmine muutus 1. ja 8. päeva vahel. Pärast 8-päevast topeltpimedat perioodi said kõik randomiseeritud kohordi patsiendid avatud fostemsaviiri ja optimeeritud taustravi. Peamised sekundaarsed tulemusnäitajad hõlmavad ravivastuse kestvust 24., 48. ja 96. nädalal, samuti CD4+ rakutehnoloogia ohutusemuutust algtasemest ja viirusresistentsuse teket.

Tulemused näitasid, et HIV-1 RNA korrigeeritud keskmise languse põhjal 1. ja 8. päeva vahel randomiseeritud kohordis näitas esmane tulemusnäitaja analüüs, et fostemsaviir oli platseebost parem (vähenemine vastavalt 0,79 ja 0,17 log10 c / ml; p< 0,0001,="" kokkupuute="" kavatsusega="" ravida="" [itt-e]="" populatsioon).="" randomiseeritud="" kohordis="" jätkas="" viroloogilise="" supressiooni="" ja="" immuunvastuse="" määr="" 24-lt="" nädalalt="" 96-le="" nädalale="" selles="" raskesti="" ravitavas="" mitmeravimiresistentses="" hiv-1="" patsientide="">

Spetsiifilised andmed: randomiseeritud kohordis fostemsaviiri ja optimeeritud taustravi (OBT) saanud patsientide seas saavutasid viroloogilise supressiooni (HIV-1 RNA&40 koopiat / ml [c / ml]) 24, 48 ja 96 ravinädalad Patsientide osakaal oli 53 %, 54 % ja 60 % (n = 163/272). Aja möödudes näitasid patsiendid immuunsuse pidevat paranemist ja CD4+ rakkude arvu keskmine muutus jätkas kasvu (vastavalt 90, 139 ja 205 rakku / μl vastavalt 24, 48 ja 96 nädalal)

Uuringus olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥5%, kõik astmed) iiveldus ja kõhulahtisus. 96. nädalaks oli patsientide osakaal, kes katkestasid fostemsaviirravi kõrvaltoimete tõttu, 7% (randomiseeritud: 5%, randomiseerimata: 2%).