ta andis USA FDA-le Mercki HIF-2α inhibiitori MK-6482 läbimurde ravimi kvalifikatsiooni: harvaesineva neeruvähi ravi!

Merck& Co teatas hiljuti, et USA toidu- ja ravimiamet (FDA) on andnud hüpoksiast indutseeritava faktori-2α (HIF-2α) inhibiitori MK-6482 läbimurde ravimimääramise (BTD), milleks on Merck& Onkoloogia Uus ravimikandidaat on valmimas Hippel-Lindau sündroomiga (Von Hippel-Lindau tõbi, VHL sündroom, VHL tõbi) seotud selge raku neerurakulise kartsinoomiga (ccRCC) patsientide raviks. Lisaks andis FDA VHL-i haiguse raviks ka MK-6482 harva kasutatava ravimi nimetuse (ODD). Väärib märkimist, et VHL-i bioloogilised uuringud, mis viisid HIF-2α avastamiseni, võitsid 2019. aastal Nobeli füsioloogia või meditsiini auhinna.

BTD on uus ravimite ülevaatamise kanal, mille FDA lõi 2012. aastal, et kiirendada tõsiste või eluohtlike haiguste ravi väljatöötamist ja ülevaatamist ning on olemas kliinilised tõendid, et ravim võib olemasolevaga võrreldes oluliselt parandada haiguse seisundit terapeutilised ravimid. Uus ravim. BTD-st saadud ravimeid saab arendusprotsessi käigus saada tihedamalt, kaasa arvatud FDA kõrged ametnikud, tagamaks, et patsientidele pakutakse uusi ravivõimalusi võimalikult lühikese aja jooksul.

Harva kasutatavad ravimid tähistavad ravimeid, mida kasutatakse haruldaste haiguste ennetamiseks, raviks ja diagnoosimiseks, ning haruldased haigused on üldtunnus äärmiselt madala esinemissagedusega haiguste klassile, mida tuntakse ka kui" harva esinevad haigused." Ameerika Ühendriikides viitavad haruldased haigused haigustele, milles osaleb vähem kui 200 000 patsienti. Haruldaste haiguste ravimite väljatöötamise stiimuliteks on mitmesugused kliinilise arengu stiimulid, näiteks kliiniliste uuringute kuludega seotud maksusoodustused, FDA kasutustasude vähendamine ja kliinilised uuringud. FDA&# 39 abi uuringu kavandamisel ja heakskiidetud näidustuste 7-aastase ainuõiguse periood pärast ravimi turustamist.

See BTD ja ODD kvalifikatsioon põhineb II faasi kliinilise uuringu (NCT03401788) tulemustel, milles hinnatakse MK-6482 VHL-iga seotud ccRCC-ga patsientide ravis. ASCO 2020. aasta aastakoosolekul esmakordselt avaldatud andmed näitasid, et MK-6482 monoteraapia näitas kestvat remissiooni ja kinnitatud objektiivse ravivastuse määr (ORR) oli 27,9% (17/61; 95% CI: 17,1–40,8), mediaan Remissiooni kestus (DOR) ei ole veel saavutatud (vahemik: 9,1-39,0 nädalat).

VHL-i sündroom on haruldane geneetiline haigus, mis mõjutab paljusid organeid. See seab patsiendid mitme vähktõve, sealhulgas neerurakulise kartsinoomi riski. Vähk on endiselt VHL-i sündroomiga patsientide üks peamisi surmapõhjuseid. Praegu puudub kinnitatud süsteemne raviplaan, seega on tungiv vajadus uute ravivõimaluste järele. Eespool nimetatud II faasi uuringu tulemused annavad tõendusmaterjali MK-6482 võimalike eeliste kohta ja toetavad edasisi uuringuid selle kohta, kuidas sellel HIF-2a inhibiitoril võib olla nende patsientide jaoks tähenduslik mõju.

Mercki teaduslaborite kliiniliste uuringute asepresident dr Scot Ebbinghaus ütles: „Mercki mitmekesine ja ulatuslik onkoloogia tootesari on pühendunud uute, uuenduslike teraapiate pakkumisele abivajavatele patsientidele. FDA annab neile MK-6482 toe kvalifikatsioonid. Ravim võib suunata HIF-2a teatud VHL-ga patsientidesse. Nendel patsientidel on praegu piiratud ravivõimalused ja neil on healoomuliste kasvajate ja mitmesuguste vähivormide, sealhulgas neerurakulise kartsinoomi risk."

MK-6482 (Pildiallikas: medchemexpress.com)

VHL-i sündroom on haruldane geneetiline haigus, mis põeb ühte 36 000-st inimesest (kogu maailmas 200 000 juhtu, ainuüksi Ameerika Ühendriikides 10 000 juhtu). VHL-i sündroomiga patsientidel on oht healoomuliste vaskulaarsete kasvajate ja mitmesuguste vähivormide, sealhulgas RCC, tekkeks. RCC esineb kuni 60% -l VHL-i sündroomiga patsientidest, mis on VHL-i sündroomiga patsientide peamine surmapõhjus.

Neerurakuline kartsinoom (RCC) on praegu kõige levinum neeruvähi tüüp. Umbes 9-st 10-st neeruvähi juhtudest on RCC ja umbes 7-st 10-st neeruvähi juhtudest on selge rakukartsinoom (ccRCC). Arvatakse, et 2018. aastal diagnoositi kogu maailmas umbes 403 000 neeruvähi juhtu ja haigusest suri umbes 175 000 inimest. Arvatakse, et ainuüksi Ameerika Ühendriikides on 2020. aastaks peaaegu 74 000 uut kinnitatud neeruvähi juhtu ja selle haiguse tõttu surm ligi 15 000.

VHL geen on oluline tuumori supressorgeen ja selle mutatsioon avastati esmakordselt VHL sündroomiga patsientidel. VHL valk on tuumori supressorvalk ja selle inaktiveerimine võib tuumorihaigetel ebanormaalselt aktiveerida hüpoksiast indutseeritavat faktor-2a (HIF-2α) valku. Seda VHL-i tuumori supressorvalgu inaktiveerimist täheldatakse enam kui 90% -l ccRCC-tuumoritest, põhjustades hüpoksiast indutseeritava faktori (HIF) valgu akumuleerumist ja aktiveerimist vähirakkudes, andes ekslikult märku hüpoksiast, mis aktiveerib veresoonte vormi ja stimuleerib kasvaja kasvu.

MK-6482 (endise nimega PT2977) on teadusuuringute uus, tugev ja selektiivne suukaudne HIF-2a inhibiitor, mille eesmärk on pärssida HIF-2α, blokeerida rakkude kasvu, vohamist ja hoida ära veresoonte ebanormaalset moodustumist. MK-6482 töötas välja Petolon Therapeutics ja Merck omandas Petolon Therapeuticsi 2019. aasta mais sissemaksega 1,05 miljardit USA dollarit ja verstapostimaksega 1,15 miljardit USA dollarit.

Praegu hinnatakse MK-6482 mitmete kliiniliste uuringute käigus. Lisaks II faasi uuringule VHL-iga seotud ccRCC (NCT03401788) raviks sisaldab MK-6482 kliinilise arengu kava ka III faasi uuringut kaugelearenenud RCC raviks (MK-6482-005; NCT04195750), kaugelearenenud soliidtuumorite ravi, sealhulgas kaugelearenenud neeruvähi I / II faasi annuse suurendamine ja annuse pikendamise uuring (NCT02974738).