Inhibiitor derasantsiniib intrahepaatilise kolangiokartsinoomi (iCCA) ravis: haiguse tõrje määr on 74,8%!

Sinovant Sciencesi partner Basilea Pharmaceuticals teatas hiljuti kolangiokartsinoomi raviks suunatud vähivastase ravimi derasantsiniibi FIDES-01 uuringu kohordi 1 viimaste remissiooniandmete kohta. Selles kohordis hinnatakse FGFR2 geeni fusioon-positiivse intrahepaatilise kolangiokartsinoomiga (iCCA) patsiente derasantsiniibi kasvajavastase toime suhtes. Selle kohordi positiivse efektiivsuse andmed kinnitasid veelgi derasantsiniibi kui iCCA monoteraapia kliinilise tõestuse kontseptsiooni.

Derasantsiniib on suukaudne, pan-FGFR (fibroblastide kasvufaktori retseptori) inhibiitor, mis on praegu välja töötatud iCCA ja teiste kasvajatüüpide raviks, kus esineb sageli FGFR mutatsioone.

Lunsheng Pharmaceuticali teadaande kohaselt kiideti Hiinas 2019. aasta aprilli lõpus ametlikult heaks derasantsiniibi kliinilise uuringu rakendus (CTA), mis võimaldab ravida FGFR2 geenifusiooni positiivset ja vähemalt esmavaliku süsteemne ravi ebaõnnestus eemaldamata või kaugelearenenud intrahepaatiline kolangiokartsinoom (ICCA) Katsealuste registreeritud kliinilised uuringud. Ülemaailmselt on Hiina üks iCCA esinemissagedusega riike.

Uuringurühma 1 tipptasemel tulemused tehti teatavaks 2021. aasta veebruari alguses. Viimane analüüs, mis põhineb 2021. aasta aprilli andmete piirangul, on nüüdseks lõpule viidud, näidates, et objektiivne vastus (ORR) tõusis 20,4% -lt 21,4% -le, haiguse tõrje määr (DCR) tõusis 72,8% -lt 74,8% -le ja keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) tõusis 6,6 kuult 7,8 kuule, mis toetab veelgi derasantsiniibi monoteraapia kliiniliselt olulist efektiivsust selle näidustuse korral. Selles kohordis on derasantsiniib ohutu ja võrkkesta kõrvaltoimete, stomatiidi, käe-jala sündroomi ja küünte toksilisuse esinemissagedus on väike.

Praegu on ka kohort 2 teinud häid edusamme. Kohord hõlmas iCCA -ga patsiente, kellel oli FGFR2 geenimutatsioon või amplifikatsioon, mis on saavutanud umbes 50% registreerumise eesmärgist. Selle kohordi lõplikud tulemused tehakse teatavaks 2022. aasta esimesel poolel.

Basilea meditsiinidirektor dr Marc Engelhardt ütles: „Oleme väga rahul esimese täielikult registreeritud patsientide kohordi (kohord 1) küpsemate tulemustega FIDES-01 uuringus. Progressioonivaba elulemus (PFS) 7,8 kuud on see, et FGFR inhibiitorid jäävad selles patsientide populatsioonis teatatud PFS-i ülempiiri. Lisaks on derasantsiniib ohutu. Üldiselt rõhutavad need tulemused derasantsiniibi kui kolangiokartsinoomi monoteraapia kasulikke eeliseid ja riske."

Derasantsiniibi molekulaarstruktuur (pildi allikas: Wikipedia)

Derazantiniibi töötas välja ArQule ja Basilea hankis ArQulelt derazantiniibi litsentsi aprillis 2018. Ameerika Ühendriikides ja Euroopa Liidus on derasantsiniibile antud harva kasutatavate ravimite nimetus iCCA raviks.

Derasantsiniib on tugev, suukaudne FGFR kinaasi perekonna väikeste molekulide inhibiitor, millel on tugev toime FGFR1, 2 ja 3 suhtes. Seetõttu nimetatakse ravimit pan-FGFR (pan-FGFR) kinaasi inhibiitoriks. FGFR kinaas on rakkude proliferatsiooni, diferentseerumise ja migratsiooni võtmetegur. Muutused FGFR -is, nagu geenifusioon, üleekspressioon või mutatsioon, on potentsiaalselt olulised terapeutilised sihtmärgid erinevate vähivormide, sealhulgas intrahepaatilise kolangiokartsinoomi (iCCA), uroteeli vähi (põie), rinnavähi, maovähi ja kopsuvähi jaoks.

Praegune teaduskirjandus näitab, et FGFR muutused esinevad 5–30% nendest vähkkasvajatest. Lisaks võib derasantsiniib pärssida kolooniaid stimuleeriva faktori 1 retseptori kinaasi (CSF1R). CSF1R-vahendatud signaal on kasvajat soodustavate makrofaagide säilitamiseks väga oluline, seega on see tuvastatud vähivastaste ravimite potentsiaalse sihtmärgina. Lisaks näitavad prekliinilised andmed, et CSF1R blokeerimine võib muuta kasvajad tundlikumaks T-rakkude kontrollpunkti immunoteraapia suhtes, sealhulgas kontrollpunkti immunoteraapia, mis on suunatud PD-L1/PD-1-le.

Kolangiokartsinoom (CCA) on kõige sagedasem sapiteede pahaloomuline kasvaja ja teine ​​kõige sagedasem maksa pahaloomuline kasvaja pärast hepatotsellulaarset kartsinoomi (HCC). Anatoomilise asukoha järgi jaguneb CCA intrahepaatiliseks (iCCA), perihepaatiliseks (pCCA) ja ekstrahepaatiliseks (eCCA). iCCA pärineb intrahepaatilisest sapiteede süsteemist ja moodustab intrahepaatilise massi. iCCA on agressiivne vähk. Varase haiguse diagnoosiga patsientide keskmine 5-aastane elulemus on vaid 15%.

Praegu käib Basilea ülemaailmses registreerimisuuringus (NCT03230318), et hinnata derasantsiniibi kui FGFR2 fusioon-positiivsete iCCA patsientide teise rea ravi. Lisaks hindab ettevõte ka derasantsiniibi kaugelearenenud uroteeli vähi (UC) ja kaugelearenenud maovähi raviks koos ebanormaalsete FGFR geenidega.