Molekulaarne vähiravi: aminohapete omastamise blokeerimine võib vähirakud surra

Üks vähi võtmetähiseid, nimelt ainevahetuse muutus, on vähi patogeneesi ja raviresistentsuse jaoks ülioluline. Võimas glutamiini metabolism on üks rakuprotsessidest, mis reguleerib kasvaja progresseerumist ja ravivastust mitmesuguste kasvajate, sealhulgas melanoomi ja rinnavähi korral. Tuumorites suurenenud glutamiini metabolismi aluseks olevate mehhanismide hulgas on suurenenud glutamiini transporterite vahendatud glutamiini omastamine, millest suurt mõju avaldab SLC1A5 (tuntud ka kui ASCT2).

Selle põhjal juhatas professor Ze' ev A Ronai Sanfordi Burnham Perbi meditsiinilise avastamise instituudi vähikeskusest meeskonna läbi pildipõhise sõeluuringu, et teha kindlaks väikesed molekulid, mis võivad takistada SLC1A5 lokaliseerumist plasmamembraanil mõjutamata lahtri kuju. Üheksa seitsmest väikesest molekulist valiti sobivateks üksusteks, millest (IMD-0354) oli võimalik edasiseks üksikasjalikuks funktsionaalseks hindamiseks. Uurimistulemused avaldati veebis GG; Molecular Cancer Therapeutics GG; pealkirjaga&"IMD-0354 identifitseerimine ja iseloomustamine glutamiini kandja valgu inhibiitorina melanoom GG-s".

Teadlased leidsid, et IMD-0354 on tõhus glutamiini imendumise inhibiitor, mis võib saavutada püsiva madala rakusisese glutamiini taseme. Samal ajal glutamiini omastamise pärssimisega nõrgendas IMD-0354 mTOR signaalimist, inhibeeris melanoomirakkude 2D ja 3D kasvu ning kutsus esile rakutsükli peatumise, autofaagia ja apoptoosi. Võrreldes transformeerimata rakkudega täheldati IMD-0354 olulist toimet erinevates kasvajast saadud rakuliinides.

Edasine RNAseq analüüs kinnitas, et IMD-0354 mõjutas lahtikäinud valgu vastust, rakutsüklit ja DNA kahjustuste radu. IMD-0354 ja GLS1 või LDHA inhibiitori kombinatsioon võib suurendada melanoomirakkude surma. In vivo inhibeeris IMD-0354 melanoomi kasvu ksenotransplantaadi mudelis.

Lühidalt, uurimisrühm tuvastas väikese molekuliga ravimikandidaadi nimega IMD-0354, mis pärsib vähirakkude glutamiini omastamist, suunates glutamiini transporter SLC1A5, blokeerides vähirakkude olulised energiaallikad. Et aeglustada vähirakkude kasvu. Seetõttu eeldatakse, et IMD-0354 kasutatakse paljude erinevate vähitüüpide raviks.