Suukaudne GnRH retseptori antagonist relugolix ühendtabletid: oluliselt parandada menorraagia ja valu!

Pfizer ja Myovant Sciences teatasid hiljuti, et hindavad relugolix' i liittablettide (relugolix 40 mg, östradiool 1, 0 mg, norethindrone atsetaat 0, 5 mg) kahte III faasi uuringut üks kord päevas naiste emaka fibroidide ravis (LIBERTY 1, LIBERTY) 2) Tulemused avaldati Ajakirjas New England Journal of Medicine (NEJM). Nagu varem mainitud, saavutasid need kaks uuringut menstruaalkao remissiooni määra esmase tulemusnäitaja ja jõudsid samal ajal 7 peamisest teisesest tulemusnäitajast 6-ni. Relugolix' i liittabletid säilitasid ka platseeboga võrreldava luutiheduse, mis oli 24 nädalat. Osa ohutusest hästi talutav.

Emaka fibroidide kaks kõige sagedasemat sümptomit on menorraagia (HMB) ja valu. Relugolix' i ühendtablette võetakse suu kaudu üks kord päevas ning usa ja Euroopa reguleerivad asutused vaatavad neid praegu läbi emaka fibroididega seotud mõõdukate kuni raskete sümptomite raviks naistel. Ameerika Ühendriikides on retseptiravimite kasutustasu seaduse (PDUFA) sihtkuupäev 1. juuni 2021. Kui see heaks kiidetakse, pakuvad relugolixi liittabletid emaka fibroididega naistele ühepäevast raviplaani.

Emaka fibroidide III faasi LIBERTY projekt hõlmab 2 riikidevahelist, korduvat III faasi kliinilist uuringut (LIBERTY 1, LIBERTY 2). Kaasati naispatsiendid, kellel olid emaka fibroidid koos menorraagiaga, ja relugolixi ühendtablette hinnati 24- nädalase ravi jooksul. Tingimustele vastavatel patsientidel, kes on läbinud 2 uuringut, on võimalus osaleda positiivse ravi pikendamise uuringus. Jätku-uuringus saavad kõik patsiendid 28 nädalat relugolixi liittablettide ravi, st kogu raviperiood on 52 nädalat. Eesmärk on hinnata pikaajalist Ravi ohutust ja efektiivsust. Pärast 52- nädalase raviperioodi lõppu saavad tingimustele vastavad patsiendid osaleda teises 52- nädalases juhusliku võõrutusuuringus, mille eesmärk on anda relugolixi liittablettide 2- aastase ohutuse ja efektiivsuse andmed ning hinnata säilitusravi vajalikkust. Kõikides uuringutes määratleti ravivastus järgmiselt: mõõdetuna leeliselise hemoglobiini meetodil, vähenes menstruaalverekaotus viimase 35 ravipäeva jooksul algväärtusest 80 ml võrra ja vähenes algväärtusest ≥50%.

Tulemused näitasid, et nii LIBERTY 1 kui ka LIBERTY 2 uuringud saavutasid esmase tulemusnäitaja (p<0.0001): (1)="" in="" the="" 24th="" week="" of="" treatment,="" 73.4%="" and="" 71.2%="" of="" the="" patients="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" met="" the="" response="" standard,="" and="" received="" comfort="" 18.9%="" and="" 14.7%="" (both=""><0.001) of="" patients="" treated="" with="" drug="" therapy;="" (2)="" on="" average,="" in="" the="" two="" studies,="" the="" menstrual="" blood="" loss="" of="" patients="" treated="" with="" relugolix="" compound="" tablets="" decreased="" by="" an="" average="" of="" 84.3%="" compared="" with="" the="" baseline="" level="" (p=""><>

Kahes uuringus saavutasid 24. nädalal mõõdetud 7 peamisest sekundaarsest tulemusnäitajast 6 statistilise tähtsuse, sealhulgas: menstruaalverekaotuse keskmine vähenemine, amenorröa, valu vähenemine naistel, kellel oli algväärtus valu, verejooks ja vaagna ebamugavustunne Paranenud skoorid, vähenenud emaka maht (kõik p<0.001 compared="" with="" placebo),="" and="" improved="" anemia="" in="" women="" with="" anemia="" at="" baseline="" (all=""><0.05 compared="" with="" placebo).="" in="" addition,="" among="" about="" 50%="" of="" women="" with="" moderate="" to="" severe="" pain="" at="" the="" baseline="" examination,="" women="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment.="" the="" proportion="" of="" women="" who="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment="" was="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" placebo="" group="" (2="" items).="" research:="" 43%="" vs="" 10%,="" 47%="" vs="" 17%),="" respectively=""><0.001). in="" both="" studies,="" the="" seventh="" key="" secondary="" endpoint="" of="" reducing="" fibroids="" volume="" was="" not="">

Andmed näitasid ka, et kahe uuringu lõpus olid relugolix' i rühma ja platseeborühma luu mineraalse tiheduse muutused võrreldavad; vastavalt kaheenergialise röntgenabsorptiomeetria (DXA) hinnangule on 24- nädalane ravi, relugolix' i rühm ja platseeborühm Luutiheduse muutuste (sh võõrkehade) jaotumine sarnane. Kõrvaltoimete kogu esinemissagedus relugolix' i ja platseebo rühmades on samuti võrreldav (vastavalt 62% vs 66%, 60% vs 59%), sealhulgas kuumad välgud (vastavalt 11% vs 8%, 6% vs 4%). Nendes kahes uuringus ei esinenud relugolix' i rühmas rasedust.

Avatud uuring jõudis ka esmasesse tulemusnäitajasse: pärast üheaastast ravi oli relugolixi rühma ravivastuse määr 87, 7%, mis näitab liberty 1 ja LIBERTY 2 puhul täheldatud ravivastuse vastupidavust. Lisaks vähenes naispatsientide menstruaalverekaotus algtasemega võrreldes keskmiselt 89,9%. DXA- d hinnatakse iga kolme kuu järel ning luutiheduse muutused üheaastase raviperioodi jooksul on kooskõlas LIBERTY 1 ja LIBERTY 2 uuringutega. Naispatsientide hulgas, kes said relugolixi ühe aasta jooksul, ületas kõrvaltoimetest teatamise määr 10% ja ainus kõrvaltoimetest teatamise määr, mis ületas platseeborühma, oli 6 kuu möödudes õhetus.

2020. aasta detsembris jõudsid Pfizer ja Myovant Sciences 4,2 miljardi dollari suuruse koostöölepinguni, et arendada ja turustada relugolixi Ameerika Ühendriikides ja Kanadas onkoloogia ja naiste tervise valdkonnas. Pfizer saab ka ainuõiguse turustada onkoloogia relugolixi väljaspool Ameerika Ühendriike ja Kanadat (välja arvatud teatavad Aasia riigid).

Relugolix on suukaudne gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) retseptori antagonist, mis pärsib testosterooni tootmist munandites, hormoon, mis stimuleerib eesnäärmevähi rakkude kasvu. Lisaks võib relugolix vähendada ka munasarjade östradiooli tootmist, blokeerides hüpofüüsi GnRH retseptorid. On teada, et see hormoon stimuleerib emaka fibroidide ja endometrioosi kasvu.

relugolixi töötas välja Takeda ja Myovant Sciences (Roivanti ja Takeda asutatud ettevõte) sai eksklusiivse ülemaailmse litsentsi 2016. aasta juunis, välja arvatud Jaapan ja teised Aasia riigid. Jaapanis kiideti relugolix heaks 2019. aasta jaanuaris ja seda turustati kaubamärgi Relumina all, et parandada järgmisi emaka fibroidide põhjustatud sümptomeid: menorraagia, alakõhuvalu, alaseljavalu ja aneemia.

Praegu arendab Myovant suukaudseid relugolixi tablette (120mg) üks kord päevas kaugelearenenud eesnäärmevähi raviks. 18. detsembril 2020 kiitis USA FDA heaks Orgovyxi (relugolix, 120 mg tabletid) kaugelearenenud eesnäärmevähiga täiskasvanud patsientide raviks.

Väärib märkimist, et Orgovyx on esimene ja ainus suukaudne GnRH retseptori antagonist, mille USA FDA on heaks kiitnud kaugelearenenud eesnäärmevähi raviks. Ravim kiideti heaks prioriteetse läbivaatamise käigus. 3. faasi HERO uuringus oli relugolix- ravi remissioonimäär 96, 7%, mis oli oluliselt parem kui leuproliidi atsetaat (88, 8%), vähendades samal ajal suurte kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (MACE) riski 54% võrra.

Lisaks arendab Myovant ka suukaudseid relugolix' i ühendtablette (relugolix 40mg, östradiool 1, 0mg, norethindroonatsetaat 0, 5mg) üks kord päevas, et ravida naiste emaka fibroide ja endometrioosi. Praegu vaatab USA FDA läbi relugolixi liittabletid naiste emaka fibroidide raviks. Meetmete võtmise tähtaeg on 1. juuni 2021. Relugolixi liittabletid endomeetriumivähi raviks peaksid 2021. aasta esimesel poolel esitama USA FDA-le uue ravimitaotluse.