Teadlased on välja töötanud BTK kinaasi inhibiitori

Hiljuti farmaatsia meeskond eesotsas Liu Qingsong ja Liu Jing, teadlased Institute of Health and Medical Technology, Hefei Institute of Material Science, Hiina Teaduste Akadeemia, arenenud uue põlvkonna väga selektiivne ja väga aktiivne BTK kinaasi inhibiitorid B-raku mitte-Hodgkini lümfoomi Agent CHMFL-BTK-85. See on veel üks edusamm, mida meeskond on teinud BTK kinaasi inhibiitorite uurimisel pärast CHMFL-BTK-01 ja CHMFL-BTK-11. Seotud uurimistulemused avaldatakse internetis signaalide transduktsiooni ja sihtravi kohta.

B- rakulise mitte- Hodgkini lümfoom on levinud pahaloomuline vähk, vanuse ga seotud esinemissagedus ja patsientide elulemus on madal. Brutoni türosiinkinaas (BTK) on mitteretseptorite türosiinkinaas. Uuringud on näidanud, et BTK kinaasi üleekspressioon ja aktiveerimine on üks peamisi patogeenseid tegureid, mis seda tüüpi vähki põhjustavad. Seetõttu on väga selektiivsete BTK kinaasi inhibiitorite teke oluline kliiniline väärtus.

Esialgsetes uuringutes töötas uurimisrühm välja rea BTK kinaasi inhibiitoreid, millel on sõltumatud intellektuaalomandi õigused, kasutades ravimi disaini ja suure läbilaskevõimega sõeluuringumeetodeid, sealhulgas CHMFL-BTK-01 ja CHMFL-BTK-11, kuid eespool nimetatud väikesed molekuliravimid Ebapiisav sugu. Seetõttu jätkas uurimisrühm oma aktiivsuse, selektiivsuse ja uimastamise edasiseks parandamiseks väikese molekuliinhibiitori CHMFL-BTK-85 arendamist, millel oli hea uimastatavus struktuuripõhiste ravimidisaini meetodite abil. Valgu- ja rakutaseme uuringud näitavad, et CHMFL- BTK- 85 võivad saavutada selektiivsuse BTK ja EGFR, ITK, JAK3, HER2 ja teiste kinaaside vahel. Võrreldes turustatava BTK inhibiitori ibrutiniibiga võib see oluliselt vähendada inhibeerivat toimet immuunsüsteemi poolt vahendatud ADCC- le.

Hiirte toksikoloogia katses, mida manustati pidevalt 14 päeva jooksul, ei olnud CHMFL- BTK- 85-l ilmset toksilisust annuses 800mg/kg/ööpäevas. Need eksperimentaalsed tulemused täiendavad kontrollida, et selektiivsed BTK inhibiitorid võivad olla suurem ohutus kliinilistes rakendustes.

Seoses ravimi efektiivsuse hindamine loomadel, CHMFL-BTK-85 võib oluliselt pärssida kasvu hiire subkutaanne ksenografts ehitatud TMD8 rakkude annuses 100 mg / kg / päevas, kasvaja inhibeerimise määr (TGI) 96%, mis on hiire ortotoopiline kasvaja mudel ehitatud REC-1 rakud võivad oluliselt pikendada ellujäämise ajal loomad.

Praegu viib uurimisrühm läbi CHMFL-BTK-85 edasist prekliinilist hindamist, et kiiresti edendada ravimi sisenemist tööstusarengu etappi. Uurimistööd toetavad riiklik teadus ja tehnoloogia suurprojekt "Major New Drug Creation", Hiina Riiklik Loodusteaduste Sihtasutus, Hiina järeldoktorifondi erirahastamise projekt ja Hiina Teaduste Akadeemia frontier teaduse võtmeuurimisprogramm.