Ayvakyt (avapritiniib) kiideti heaks Euroopa Liidu poolt ja see läks Hiinas esmatähtsaks ülevaatuseks!

CStone' partner Blueprint Medicines on täppisravimite ettevõte, mis keskendub geneetiliselt määratletud vähile, haruldastele haigustele ja vähi immunoteraapiale. Hiljuti teatas Blueprint Medicines, et Euroopa Komisjon (EÜ) on välja andnud sihtotstarbelise vähivastase ravimi Ayvakyt (avapritiniib) tingimusliku müügiloa monoteraapiana trombotsüütidest pärineva kasvufaktori retseptori alfa (PDGFRA) geenide raviks. metastaatiline seedetrakti stroomakasvaja (GIST) koos D842V mutatsiooniga.

Väärib märkimist, et Ayvakyt on Euroopa Liidus esimene suunatud ravi PDGFRA D842V mutatsiooniga GIST-i patsientidele. Ayvakyt'i aktiivne farmatseutiline koostisosa on avapritiniib, kinaasi inhibiitor, mille USA FDA kinnitas selle aasta jaanuaris kaubamärgi Ayvakit all PDZFRA geeni (sh PDGFRA D842V mutatsiooni) 18. eksoni mittelavitatavate mutatsioonide raviks. Täiskasvanu seksuaalse või metastaatilise GIST-iga patsiendid. Väärib märkimist, et avapritiniib on esimene GIST-i jaoks heaks kiidetud täppisteraapia ja esimene kõrge GIST-i vastase toimega ravim mutatsiooniga PDGFRA geeni 18. eksonis. Selle aasta mai keskel lükkas FDA tagasi avapritiniibi' neljanda rea ​​GIST ravi.

2018. aasta juunis jõudis CStone Pharmaceuticals Blueprint Medicinesiga eksklusiivsesse koostöö- ja litsentsilepingusse ning omandas Suur-Hiinas (Mandri, Hongkong, Macau, Taiwan) kolme ravimikandidaadi, sealhulgas avapritiniibi, arendus- ja turustamisõigused. Selle aasta märtsis teatas CStone Pharmaceuticals Taiwanis (Hiina) uue avapritiniibi ravimite nimekirja kandmise avalduse esitamisest.

Selle aasta aprillis teatas CStone Pharmaceuticals, et Riiklik Meditsiinitoodete Amet (NMPA) võtab vastu uue ravimi avapritiniibi taotlused, mis hõlmavad kahte näidustust, nimelt: (1) trombotsüütidest pärineva kasvufaktori retseptori alfaga patsientide raviks ( PDGFRA) Täiskasvanud patsiendid, kellel on eemaldamatu või metastaatiline GIST koos mutatsioonidega eksonis 18 (sealhulgas PDGFRA D842V mutatsioon); (2) Täiskasvanud patsiendid, kellel on neljandas reas eemaldamatu või metastaatiline GIST. Selle aasta juulis määrati NMPA poolt prioriteetne ülevaade avapritiniibile.

GIST (pildi allikas: southfloridasurgicaloncology.com)

ELi heakskiit põhineb I faasi kliinilise uuringu NAVIGATOR efektiivsuse andmetel ning NAVIGATORi ja III faasi VOYAGER uuringute ohutustulemustel. Andmed näitavad, et PDGFRA D842V mutantse GIST-ga patsientidel, kes on varem ravi saanud või pole seda saanud, on avapritiniibravi näidanud sügavat ja püsivat kliinilist vastust. 38 PDGFRA D842V mutantse GIST-ga patsiendil oli algannus 300 mg või 400 mg üks kord päevas, Ayvakyt-ravi üldine ravivastuse määr (ORR) oli 95% (95CI: 82,3-99,4) ja täieliku ravivastuse määr (CR) oli 13% ravivastuse keskmine kestus (DOR) oli 22,1 kuud (95% CI: 14,1-hindamatu), progressioonivaba elulemuse mediaan (PFS) oli 24 kuud ja üldist elulemust (OS) ei olnud veel saavutatud. Need efektiivsuse andmed avalikustati sel kuul ESMO konverentsil. Kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥20%) iiveldus, väsimus, aneemia, periorbitaalne turse, näoturse, hüperbilirubineemia, kõhulahtisus, oksendamine, perifeerne turse, suurenenud pisaravool, vähenenud söögiisu ja mälutakistus.

GIST on geenipõhine seedetrakti sarkoom ja selle PDGFRA D842V mutatsioon on seotud harvaesineva patsiendi alarühmaga. PDGFRA D842V mutantse GIST-i patsientide retrospektiivne uuring näitas, et imatiniibiga (imatiniib, tavaline esimese rea GIST-ravi) saadud ORR oli 0%. ESMO juhistes soovitatakse mutatsioonide tuvastamine lisada GIST-i diagnoosimisel tavapraktikaks.

Uuringu NAVIGATOR uurija ja Essenside vähikeskuse onkoloog Sebastian Bauer ütles: „Ajalooliselt pole ükski ravi PDGFRA D842V mutantse GIST-ga patsientidele lootust andnud. Ayvakyt on mõeldud selle mutatsiooniga GIST-i patsientidele. NAVIGATORi uuring kinnitas, et peaaegu kõigil PDGFRA D842V mutantse GIST-ga patsientidel on vähenenud kasvajad ja pikaajalised kliinilised vastused. Nendel patsientidel on ajalooliste tulemuste põhjal oodatust pikem eluiga. Ja enamik patsiente talub kõrvaltoimeid hästi. Selle heakskiidu korral on mutatsioonide testimine enne esmavaliku ravi olulisem kui kunagi varem, nii et PDGFRA D842V mutantse GIST-iga patsiendid saaksid alustada ravi AYVAKYTiga, mis on ainus tõhus meetod selle kasvaja tüübi jaoks."

Avapritiniib suudab selektiivselt ja tugevalt inhibeerida KIT ja PDGFRA mutantkinaase. Ravim on I tüüpi inhibiitor, mis on mõeldud aktiivse kinaasi konformatsiooni suunamiseks; selle konformatsiooni kaudu annavad signaali kõik onkogeensed kinaasid. On tõestatud, et avapritiniibil on lai valik inhibeerivaid toimeid GIST-ga seotud KIT ja PDGFRA mutatsioonidele, sealhulgas tugev aktiivsus aktiveeritud silmuse mutatsioonide suhtes, mis on seotud resistentsusega praegu heakskiidetud ravimeetodite suhtes.

Võrreldes tunnustatud multi-kinaasi inhibiitoritega on avapritiniib KIT ja PDGFRA suhtes oluliselt selektiivsem kui teised kinaasid. Lisaks on avapritiniib loodud ainulaadselt seondumiseks selektiivselt D816 mutatsioonikomplektiga ja selle pärssimiseks, mis on levinud haigustekitaja umbes 95% süsteemse mastotsütoosiga (SM) patsientidest. Prekliinilised uuringud on näidanud, et avapritiniib suudab KIT D816V tugevalt pärssida subnanomolaarse tugevusega ja sellel on minimaalne sihtmärgiväline aktiivsus.

Lisaks GIST-ile arendab Blueprint Medicines avapritiniibi ka kaugelearenenud SM, inertse ja suitsuse SM raviks. Varem on USA FDA andnud avapritiniibile läbimurdelise ravimikvalifikatsiooni kahe näidustuse raviks: (1) eemaldamatu ja metastaatilise GIST-i ravimine, mis kannab PDGFRα D842V mutatsiooni; (2) kaugelearenenud SM, sealhulgas agressiivse SM (ASM), alatüüpide nagu SM (SM-AHN) ja nuumrakkude leukeemia (MCL) ravi seotud hematoloogiliste kasvajatega.