Võimas KIT inhibiitor Ayvakit taotles uut märki USAs ja CStone Pharmaceuticals arendas seda Hiinas!

Blueprint Ravimid, partner CStone, on täppismeditsiini firma spetsialiseerunud geneetiliselt määratletud vähk, haruldased haigused ja vähi immunoteraapia. Hiljuti teatas ettevõte, et ta on esitanud täiendava uue ravimi taotluse (sNDA) suunatud vähivastase ravimi Ayvakit (avapritinib) USA Food and Drug Administration (FDA) raviks kaugelearenenud süsteemne mastotsütoos (SM) täiskasvanutel patsient. Ayvakit on tugev ja selektiivne D816V mutatsioonikomplekti (SM peamine juht) inhibiitor ning praegu töötatakse seda välja kaugelearenenud ja kaugelearenenud SM raviks.

Kava on taotlenud snda esmast läbivaatamist ja kui selle heaks kiidetakse, siis eeldatakse, et selle läbivaatamistsüklit lühendatakse kuue kuuni. FDA on 60-päevase esitamise läbivaatamise perioodi, et teha kindlaks, kas sNDA on täielik ja vastuvõetav esitamiseks. Varem, FDA on andnud Ayvakit läbimurre narkootikumide nimetus (BTD) raviks arenenud SM, sealhulgas: agressiivne SM (ASM), SM seotud hematoloogiliste kasvajate (SM-AHN) ja nuumrakuline leukeemia (MCL).

R&d president Fouad Namouni, MD, ütles: "Tänane taotlus on oluline samm meie eesmärgi suunas. Meie eesmärk on tuua Ayvakit kaugelearenenud SM patsientidele, mis on kurnav ja eluohtlik haruldane haigus. . Meie taotlus põhineb enneolematu kliiniliste andmete valdkonnas SM haigus, mis näitab, et patsiendid, keda raviti Ayvakit on saanud kõrge üldise ravivastuse määr (ORR) ja täielik ravivastuse määr (CR), ja pikaajaline elulemus Ravim on hästi talutav. Ootame tihedat koostööd USA FDA läbivaatamise perioodil käivitada esimene täpne ravi algpõhjus SM."

SM on haruldane ja kurnav haigus. Peaaegu kõik patsiendid on põhjustatud KIT D816V mutatsiooni. Kontrollimatu proliferatsioon ja aktiveerimine nutoosrakud võivad põhjustada eluohtlikke tüsistusi. Arenenud SM alatüüpide hulgas on agressiivse SM (ASM) keskmine üldine elulemus (OS) umbes 3, 5 aastat ja sm-i mediaan koos seotud hematoloogiliste kasvajatega (SM- AHN) umbes 2 aastat. Nuumrakk Leukeemia (MCL) üldise elulemuse mediaan on alla 6 kuu. Ayvakit on sm- i täppisravi ja see on ainus väga tugev KIT D816V inhibiitor, mis on sm- is kliiniliselt tõestatud.

Praegu ei ole heakskiidetud ravi, mis inhibeerib selektiivselt KIT D816V mutatsiooni. Multi-kinaasi inhibiitor midostaurin on heaks kiidetud kaugelearenenud SM raviks. Vastavalt iWG standardile on orr 28%. ORR on määratletud täieliku remissiooni, osalise remissiooni või kliinilise paranemisena.

Käesoleva aasta septembris teatas Blueprint I faasi EXPLORER ja II faasi PATHFINDER kliiniliste uuringute positiivsed tipptulemused, milles hinnati Ayvakiti kaugelearenenud SM- ga patsientidel. ja täielik ravivastuse määr (CR), üldine elulemus Periood (OS) on oluliselt pikem kui varasemad tulemused. Selles uuringus oli Ayvakit üldiselt hästi talutav ning 200 mg üks kord ööpäevas (QD) ohutus näitas paranemist.

EXPLORER ja PIONEER katseandmed:

Nendes kahes uuringus hinnati 85 patsienti efektiivsuse suhtes vastavalt modifitseeritud IWG- MRT- ECNM standardile (IWG standard), sealhulgas 44 patsiendile, keda raviti algannusega 200 mg üks kord ööpäevas (QD). Aruande esitamise tähtaeg top tulemused: EXPLORER kohtuprotsess on 27 mai 2020, PHTHFINDER kohtuprotsess on juuni 23, 2020 ja leevendamine hindamise läbi keskel viiakse lõpule septembris 2020. Registreerimise tulemusnäitaja põhineb üldise ravivastuse määra (ORR) ja ravivastuse kestuse (DOR) kesksel läbivaatamisel. ORR on määratletud kui perifeersete vererakkude arvu täieliku või osalise taastumise täielik remissioon, osaline remissioon või kliiniline paranemine ( Kõik teatatud kliinilised vastused on kinnitatud.

UURINGUS EXPLORER oli 53 patsienti remissiooni suhtes hinnatud, jälgimisperioodi mediaan oli 27,3 kuud, ORR oli 76% (95% CI: 62%, 86%) ja 36% patsientidest saavutas CR/CRh. DOR mediaan oli 38,3 kuud (95% CI: 21,7 kuud, NE). Üldise elulemuse mediaani ei saa hinnata (95% CI: 46,9 kuud, NE).

PHTHFINDER uuringu eelnevalt kindlaks määratud vaheanalüüs näitas, et 32 patsienti saab hinnata remissiooni suhtes, mille jälgimisaeg oli mediaan 10, 4 kuud, 75% (95% CI: 57%, 89%) ja 19% patsientidest saavutas CR/CRh. Lisaks näitasid andmed, et leevendus süvenes aja jooksul sagedusega, mis on kooskõlas EXPLORER-i uuringuga. DOR mediaan ei ole hinnatav (95% CI: NE, NE) ja os ei hinnatud patsientide PHTHFINDER uuringus registreerimise aja tõttu. PHTHFINDER uuringu tipptulemused põhinevad eelnevalt planeeritud analüüsil, et hinnata Ayvakiti ja varem teatatud ORR-i (28%) inhibiitori midostauriini iWG kriteeriumide alusel. Vaheanalüüs saavutas esmase tulemusnäitaja (p=0,0000000016).

200 mg üks kord ööpäevas manustatava annuse rühma efektiivsuse koondanalüüsis sai efektiivsuse hindamist 44 patsienti. Keskmine jälgimisaeg oli 10,4 kuud. Selles rühmas oli orr 68% ja 18% patsientidest saavutas CR/CRh.

Ohutusandmed olid kooskõlas eelnevalt esitatud tulemustega ja uusi signaale ei täheldatud. Ayvakit on üldiselt hästi talutav ja enamik kõrvaltoimeid on esitatud 1. Uuringutes EXPLORER ja PHTHFINDER näitas Ayvakit, et võrreldes kõigi annustega paranes talutavus algannuses 200 mg üks kord ööpäevas. Nendes kahes uuringus katkestas 8, 1% patsientidest Raviga seotud kõrvaltoimete tõttu Ayvakiti kasutamise.

Eelnevalt teatatud EXPLORERI uuringu tulemused näitasid, et olemasolev raske trombotsütopeenia (vastavalt plaaniravimite hinnangutele tekib ligikaudu 10% - 15% kaugelearenenud sm- iga patsientidest) ja algannus 300 mg üks kord päevas või rohkem on koljusisene verejooks (ICB) Riskifaktorid. Nende andmete põhjal rakendasid blueprint i ravimid exploreri ja PATHFINDETi uuringutes ravijuhtimise juhiseid, sealhulgas olemasoleva raske trombotsütopeenia välistamiskriteeriume, rutiinset trombotsüütide jälgimist ja erakorralise annuse katkestamise juhiseid raske trombotsütopeenia korral. 76 UURINGUS EXPLORER ja PATHFINDER patsiendist, kellel ei olnud eelnevalt rasket trombotsütopeeniat, oli 2 patsienti (2,6%) icb sündmus. Need kaks kõrvaltoimet olid nii 1. Need ohutusandmed kontrollivad ravijuhtimise suuniste kliinilist mõju.

Ayvakiti toimeaine on avapriiniib, mis võib selektiivselt ja tugevalt inhibeerida KIT- ja PDGFRA mutantkinaasid. Ravim on I tüüpi inhibiitor, mille eesmärk on suunata aktiivne kinaasi konformatsioon; kõik onkogeensed kinaasid signaali kaudu see konformatsioon. On tõestatud, et avapriiniibil on lai inhibeeriv toime GIST- ga seotud KIT ja PDGFRA mutatsioonidele, sealhulgas tugev toime aktiveerivate ahelamutatsioonide vastu, mis on seotud resistentsusega praegu heaks kiidetud ravimeetodite suhtes.

Võrreldes heakskiidetud mitme kinaasi inhibiitoritega on avapritiiniib KIT ja PDGFRA suhtes oluliselt selektiivsem kui teised kinaasid. Lisaks on avapriiniib loodud selektiivselt seonduma ja inhibeerima D816 mutatsioonikit, mis on levinud haiguse juht ligikaudu 95% süsteemse mastotsütoosi (SM) patsientidest. Prekliinilised uuringud on näidanud, et avapritiniib võib kit D816V- d tugevalt inhibeerida subnanomolaarse toimega ja omada minimaalset sihtväärtust mittesuunatud toimet.

USA FDA kiitis Ayvakiti heaks 2020. Väärib märkimist, et Ayvakit on esimene täppisravi heaks KIITNUD GIST ja esimene ravim, millel on kõrge aktiivsus GIST vastu mutatsiooniga exon 18 PDGFRA geeni.

CStone Pharmaceuticals jõudis exclusive koostöö ja litsentsileping Blueprint medicines, ja sai arengu-ja turustamisõigused kolm narkootikumide kandidaati, sealhulgas Ayvakit Suur-Hiinas. Käesoleva aasta märtsis teatas CStone Pharmaceuticals uue ravimi noteerimise taotluse avapritiniibi kohta Taiwanis, Hiinas. Selle aasta aprillis teatas CStone Pharmaceuticals, et National Medical Products Administration (NMPA) aktsepteerib avapritiniibi uut raviminoteerimistaotlust, mis hõlmab 2 näidustusi, nimelt: (1) Trombotsüütide kasvufaktori retseptori alfa (PDGFRA) raviks Täiskasvanud patsientidel, kellel on mitteopereeritav või metastaatiline GIST mutatsioonidega ekson 18 -s (sh PDGFRA D842V mutatsioon); (2) Täiskasvanud patsiendid, kellel on neljanda rea mitteresetseeritav või metastaatiline GIST. See on CStone'i esimene uus ravimi loetelu taotlus heaks nmpa, märkides olulise sammu ettevõtte kaubandusliku ümberkujundamise.