USA FDA annab uue glükokinaasi aktivaatori TTP399 läbimurre

vTv Therapeutics on kliinilise staadiumi biofarmatseutiline ettevõte, mis on keskendunud suukaudsete ravimite väljatöötamisele I tüüpi diabeedi ja psoriaasi raviks. Hiljuti teatas ettevõte, et USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on andnud I tüüpi diabeedi raviks insuliini abiravina TTP399 läbimurre ravimimärgi (BTD).

TTP399 on uut tüüpi suukaudne, maksa selektiivne glükokinaasi aktivaator, mis on praegu kliinilises arengus ja mis on insuliini abistava ravina hüpoglükeemia juhtude vähendamiseks I tüüpi diabeediga patsientidel.

BTD on uus ravimite ülevaatekanal, mille FDA lõi 2012. aastal. Selle eesmärk on kiirendada tõsiste või eluohtlike haiguste väljatöötamist ja läbivaatamist ning on esialgseid kliinilisi tõendeid selle kohta, et ravim on ühes või mitmes uues ravimis, mis kliiniliselt olulised tulemusnäitajad on oluliselt paranenud. BTD-st saadud ravimid saavad arenduse käigus saada täpsemaid juhiseid, sealhulgas FDA kõrgetasemelisi ametnikke, et tagada patsientidele uute ravivõimaluste pakkumine võimalikult lühikese aja jooksul.

FDA andis 1. tüüpi diabeedi BTD raviks TTP399, tuginedes hiljuti väljakuulutatud 2. faasi SimpliciT-1 uuringu (NCT03335371) positiivsete tulemuste toetusele. SimpliciT-1 on mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, adaptiivne uuring, milles hinnatakse TTP399 ohutust ja efektiivsust insuliini adjuvantravina täiskasvanud I tüüpi diabeedi raviks.

Selles uuringus, võrreldes platseeboga, paranes TTP399 ravi suukaudse annusega 800 mg üks kord päevas statistiliselt oluliselt vere glükoosisisaldust (HbA1c) ja raske või sümptomaatilise hüpoglükeemia sagedus vähenes kliiniliselt oluliselt 40%. Lisaks tuvastas platseebogrupiga võrreldes TTP399 ravirühm harvemini seerumi ja uriini ketoonitasemeid. Need andmed näitavad, et TTP399 suudab vähendada HbA1c ja vähendada hüpoglükeemiliste sündmuste riski, suurendamata ketoosi riski. Lisaks vähendas TTP399-ravi ka kogu toidukorra insuliiniannust päevas. Selles uuringus on TTP399 hea ohutusega.

TTP399 mõju veresuhkru tasemele, insuliini annusele ja ohutusele

VTv tegevjuht Steve Holcombe ütles:" See FDA läbimurre ravimikvalifikatsioon on oluline verstapost TTP399 väljatöötamisel I tüüpi diabeedi raviks. 1. tüüpi diabeet on tõsine, eluohtlik ja igapäevane elukestev haigus. Hüpoglükeemia on 1. tüüpi diabeedi ravis endiselt peamine haigestumuse ja võimaliku surma põhjus. Patsientide ja ravimite väljakirjutajate hüpoglükeemiahirm takistab sageli vere glükoosisisalduse ranget kontrolli. See FDA kvalifikatsioon tõstab esile, et TTP399 võib lahendada selle tõsise rahuldamata meditsiinilise vajaduse. Ootame koostööd FDA-ga, et edendada TTP399 arendamist ja käivitada peamised katsed selle aasta lõpus."

Rangete ravireeglite kohaselt parandas TTP399-ravi oluliselt veresuhkru taset (HbA1c) ega suurendanud hüpoglükeemia ega ketoatsidoosi riski. See on ainulaadne tähelepanek. Kui see kinnitatakse suuremates uuringutes, suurendab see TTP399 potentsiaali aidata I tüüpi diabeediga patsientidel ohutult saavutada optimaalne veresuhkru kontroll.

Lisaks on TTP399 läbinud 6-kuulise 2. faasi uuringu II tüüpi diabeediga patsientidel. Selles uuringus vähenes patsientide vere glükoositase (HbA1c) märkimisväärselt ning hüpoglükeemia ja hüperlipideemia esinemissagedus oli tühiselt madal.

Praegu viib vTv läbi mehhanismiuuringut, et uurida TTP399 mõju ketoonkehade moodustumisele insuliini ärajätmise ajal I tüüpi diabeediga patsientidel ja kavatseb käivitada peamise kliinilise uuringu selle aasta lõpus.

1. tüüpi diabeet (T1D) on põhjustatud kõhunäärmes insuliini tootvate saarerakkude autoimmuunsest hävitamisest, mille tulemuseks on insuliini sekretsiooni vähenemine ja veresuhkru kontrolli halvenemine. Insuliini puudus võib põhjustada toitainete ebaharilikku töötlemist organismis, mis võib põhjustada kõrge veresuhkru taseme. Kõrge veresuhkur võib põhjustada diabeetilist ketoatsidoosi, mis aja jooksul võib põhjustada selliseid tüsistusi nagu neeruhaigus / puudulikkus, silmahaigus (sh nägemise kaotus), südamehaigused, insult, närvikahjustused ja isegi surm. Insuliini manustamise süsteemi piirangute ja keerukuse tõttu on T1D-patsientidel raske saavutada ja säilitada taset veresuhkru kontrollis. Hüpoglükeemia on endiselt veresuhkru reguleerimise peamine piirav tegur. Raske hüpoglükeemia võib põhjustada teadvuse kaotuse, kooma, krampe, vigastusi ja isegi surmajuhtumeid. Lisaks insuliinravile on T1D raviks praegu piiratud võimalused.

Glükokinaas (GK) on glükoosi homöostaasi peamine reguleerija. Füsioloogilise glükoosiandurina muudab see konformatsiooni, aktiivsust ja / või rakusisest asukohta koos glükoosi kontsentratsiooni muutustega. GK-l on kaks peamist unikaalset omadust, mis muudavad selle heaks veresuhkru kontrolli sihtmärgiks. Esiteks piirdub GK ekspressioon peamiselt kudedega, mis vajavad glükoositundlikkust (peamiselt maksa- ja pankrease β-rakud). Teiseks võib GK tajuda muutusi vere glükoosisisalduses, reguleerida maksa glükoosi metabolismi muutusi, reguleerida seeläbi maksa glükoositootmise (HGP) ja glükoosi tarbimise tasakaalu ning reguleerida insuliini β-rakkude sekretsiooni muutusi.

GK aktiveerimise kontseptsioon diabeedi raviks on väga atraktiivne, kuna on tõestatud, et see normaliseerib veresuhkrut ohutult ja tõhusalt mehhanismi kaudu, mis erineb täielikult 1. ja 2. tüüpi diabeedi loommudelites kehtivatest hüpoglükeemilistest ravimitest.