USA FDA kiitis heaks STAMP-i inhibiitori Scemblixi (asciminiib)

Hiljuti kiitis USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) heaks Novartise' sihtmärgiks oleva vähivastase ravimi Scemblix.astsiminiib, ABL001), mis on kinaasi inhibiitor, mida kasutatakse vähemalt kahe türosiini raviks, mida on eelnevalt ravitud kinaasi inhibiitoriga (TKI), Philadelphia kromosoompositiivse kroonilise müeloidse leukeemia (Ph+CML-CP) täiskasvanud patsientidel.

See näidustus on heaks kiidetud kiirendatud heakskiitmisprotsessi raames, mis põhineb põhimolekulaarsel reaktsioonikiirusel (MMR). Selle näidustuse jätkuv heakskiitmine sõltub kliinilise kasu kontrollimisest ja kirjeldusest kinnitavates kliinilistes uuringutes. 3. faasi ASCEMBL uuringu andmed näitasid, et võrreldes Pfizer' sihtmärgiks oleva vähivastase ravimiga Bosulifiga (bosutiniib, 500 mg üks kord päevas), suurendas Scemblixi (40 mg kaks korda päevas) ravi 24 nädala jooksul peaaegu kahekordistas MMR-i (25,5% vs 13,2). %; mõlemad käed p=0,029). Lisaks vähenes Scemblixi ravirühmas Bosulifi ravirühmaga võrreldes kõrvaltoimete tõttu katkestamise määr rohkem kui 3 korda (7% vs 25%).

Kuigi viimastel aastakümnetel on KML-i ravis tehtud olulisi edusamme, on paljudel patsientidel, kes saavad kahte või enamat TKI-ravi, talumatus. Näiteks kahe TKI ravi ebaõnnestunud patsientide uuringuanalüüsis selgus, et kuni 55% patsientidest ei talunud seda ravi. Lisaks on hilisemas staadiumis ravitud patsientidel endiselt kõrge ravimiresistentsuse määr; teise rea ravi puhul ei saa vähemalt 60% patsientidest MMR-i saavutada ja kuni 56% patsientidest ei saavuta täielikku tsütogeneetilist vastust (CCyR) 2 aasta jooksul pärast jälgimist. Kuna ravivõimalusi on jäänud vähe ja praegu puuduvad ravijuhistele vastavad kolmanda rea ​​ravistandardid, on kahe või enama TKI suhtes resistentsetel või talumatutel patsientidel haiguse progresseerumise oht suur.

astsiminiibi keemiline struktuur

Scemblix' aktiivne farmatseutiline koostisosaastsiminiibon STAMP inhibiitor, mis on suunatud spetsiifiliselt BCR-ABL1 valgu müristoüültaskule (STAMP) ja lukustab BCR-ABL1 mitteaktiivsesse konformatsiooni. Praegu turul olevad konkureerivad ravimid on kombineeritud BCR-ABL1 valgu ATP sidumissaidiga. Asciminiib toimib kinaasi teisele osale, ABL-i müristoüültaskule, toimides.

STAMP inhibiitorina võib asciminiib ületada mutatsioonid BCR-ABL1 ATP sidumissaidis, mis võib aidata lahendada TKI resistentsust hilisemas KML-i ravis ja võib lahendada sihtmärgivälise aktiivsuse, parandades seeläbi patsientide prognoosi. Lisaks on USA FDA andnud asciminiibile kiirtee staatuse (FTD). 2021. aasta veebruaris andis FDAastsiminiibkaks läbimurdelist ravimikvalifikatsiooni (BTD): (1) kroonilise müelogeense leukeemia raviks, mida on varem saanud vähemalt kaks türosiinkinaasi inhibiitorit (TKI), ja Philadelphia kromosoompositiivse kroonilise müelogeense leukeemia faasi (Ph+CML) raviks. -CP) täiskasvanud patsiendid; (2) T315I mutatsiooniga Ph+CML-CP täiskasvanud patsientide raviks.

Praegu viib Novartis läbi mitmeid kliinilisi uuringuid, et hinnata asciminiibi CML-i patsientidel, kes on saanud mitut ravi, ja äsja diagnoositud KML-i patsientide raviks kombinatsioonis teiste TKI-dega. Sel nädalal toimunud kolmanda kvartali tulukonverentsikõnes avalikustas Novartis, et on käivitanud asciminiibi esmavaliku raviuuringu.

3. faasi ASCEMBL uuringu tulemused (pildi allikas: Scemblixi väljakirjutamise teave)

Viimastel aastatel on KML-i ravi edusamme teinud. Ph{0}}CML-i patsientide ravimisel saavad arstid valida mõne TKI vahel, sealhulgas Novartise Gleevec (imatiniib) ja Tasigna (Nilotiniib). Enamik ravimeid saavatest patsientidest on veel 10 aasta pärast elus, kuid neil on endiselt oht haiguse progresseerumiseks.

Kuigi esialgse ravi suhtes resistentsed patsiendid võivad üle minna teisele TKI-le (st järjestikusele TKI-ravile), on paljud heakskiidetud ravimeetodid suunatud samale ABL1 kinaasi ATP sidumiskohale. Nende ravimeetodite sarnasus tähendab, et mutatsioonid kinaasi ühes piirkonnas võivad muuta paljud ravimid ebaefektiivseks. Teisisõnu, järjestikune TKI-ravi võib olla seotud suurenenud ravimiresistentsuse ja -talumatusega.

3. faasi ASCEMBL uuring viidi läbi Ph+CML-CP patsientidel, kes olid resistentsed või talumatud vähemalt kahe TKI suhtes. Uuringus määrati 233 patsienti juhuslikult saama asciminiibi (40 mg kaks korda päevas, n=157) või Bosulifi (500 mg üks kord päevas, n=76). Tulemused näitasid, et uuring saavutas esmase tulemusnäitaja: 24. ravinädalal oli peamise molekulaarse ravivastuse määr (MMR) asciminiibi rühmas peaaegu kahekordistunud (25,5% vs 13,2%; mõlemas käes p= 0,029). Lisaks oli 24. ravinädalal võrreldes Bosulifi rühmaga täielik tsütogeneetiline ravivastuse määr kõrgem asciminiibi rühmas (CCyR: 40,8% vs 24,2%) ja sügavamolekulaarse vastuse määr (DMR) kõrgem: asciminiibi rühmas saavutas MR4 ja MR4,5 10,8%, 8,9% patsientidest, Bosulifi rühmas aga 5,3% ja 1,3%. 48. ravinädalal oli MMR asciminiibi rühmas 29% ja Bosulifi rühmas 13%. 20-kuulise jälgimisperioodi mediaan (vahemik: 1 päev kuni 36 kuud) ei ole ravivastuse mediaankestust (DOR) saavutatud patsientidel, kes saavutasid mis tahes ajahetkel MMR-i.

EfektiivsusastsiminiibT315I mutatsioonidega täiskasvanud Ph+CML-CP patsientide ravis hinnati mitmekeskuselises avatud uuringus CABL001X2101 (NCT02081373). Efektiivsus põhineb 45 patsiendil, kes said Scemblixi (200 mg kaks korda päevas). Tulemused näitasid, et 24. ravinädalal oli MMR 42% (19/45). 96. nädalaks saavutas MMR 49% (22/45). Keskmine ravi kestus oli 108 nädalat (vahemik: 2-215 nädalat).