Astellas Xospata (gilteritiniib) esmatasandi ravi ebaõnnestus 3. faasi kliinilistes uuringutes ja esines Hiinas prioriteetset ülevaadet!

Jaapani farmaatsiaettevõte Astellas teatas hiljuti 3. faasi LACEWING uuringu (NCT02752035) tulemustest, milles hinnati vähivastast ravimit Xospata (gilteritiniibi) ägeda müeloidleukeemia (AML) raviks. See on avatud, mitmekeskuseline, randomiseeritud uuring, mis viidi läbi hiljuti diagnoositud FLT3 mutatsioonipositiivsete (FLT3mut +) AML-ga patsientidel, kes ei sobi intensiivseks induktsioonkeemoteraapiaks. Xospata + asatsitidiini režiimi ja asatsitidiini monoteraapiat hinnatakse. Raviplaani efektiivsus ja ohutus.

Kavandatud vaheanalüüsis ei vastanud uuring üldise elulemuse (OS) esmasele tulemusnäitajale. Sõltumatu andmeseirekomitee (IDMC) soovitas uuringu lõpetada ja lõplikud tulemused näitavad, et OS ei näita tõenäoliselt statistiliselt olulist paranemist. Astellas on katkestanud patsientide registreerimise uuringusse ja vaatab tulemused üle, et saaks vajadusel muid toiminguid teha.

Dr Andrew Krivoshik, Astellase vanepresident ja onkoloogilise ravi piirkondlik juht, ütles:" Kuigi oleme LACEWINGi esialgsetes tulemustes pettunud, vaatame andmed põhjalikult üle ja plaanime üksikasjalikke tulemusi hiljem jagada kuupäev. Need tulemused ei mõjuta teisi käimasolevaid Xospata uuringuid. Jätkame oma üldplaani väljatöötamist, tuginedes varasematele positiivsetele andmetele gilteritiniibi kohta retsidiivse või refraktaarse FLT3 mutatsiooniga positiivse AML-ga patsientidel ja gilteritiniibi laias FLT3-positiivsete AML-patsientide uuringus."

Äge müeloidleukeemia (AML) on vähk, mis mõjutab verd ja luuüdi. Selle esinemissagedus suureneb vanusega. See on täiskasvanutel üks levinumaid leukeemia tüüpe. AML-l on kõigi leukeemia tüüpide seas madalaim elulemus. Ligikaudu kolmandikul AML-i patsientidest on FLT3 mutatsioone, mis on seotud haigusvaba elulemuse halvenemise ja üldise elulemusega. Hinnanguliselt on FLT3mut + AML-i patsientide seas vanuse, füüsilise seisundi ja / või kaasuvate haiguste tõttu 30–40% patsientidest intensiivseks keemiaraviks sobimatud.

FLT3 inhibiitorite osas on Novartis' USA FDA kiitis 2017. aasta aprillis heaks vähivastase ravimi Rydapt (midostauriin), et ravida äsja diagnoositud täiskasvanud patsiente, kellel on positiivne FLT3 mutatsioon, saades maailmas'

Xospata kuulub teise põlvkonna FLT3 inhibiitoritesse, millel on inhibeeriv toime kahele erinevale mutatsioonile FLT3 transmembraanse piirkonna sisemises tandemkorduses (ITD) ja FLT3 türosiinikinaasi domeenis (TKD). FLT3-ITD mutatsioon mõjutab umbes 30% AML-i patsientidest ja seda seostatakse haigusvaba elulemuse ja üldise elulemuse halvenemisega. FLT3-TKD mutatsioon mõjutab ligikaudu 7% AML-i patsientidest. Kuigi nende mutatsioonide mõju pole selge, on need seotud raviresistentsusega.

Xospata avastati teaduskoostöös Kotobuki Pharmaceuticaliga. Astellasel on ainuõigus Xospata arendamiseks, tootmiseks ja potentsiaalselt turustamiseks. Ameerika Ühendriikides, Jaapanis ja Euroopa Liidus anti Xospatale harva kasutatavate ravimite nimetus, Ameerika Ühendriikides ka kiirmenetlus ja Jaapanis SAKIGAKE nimetus.

2018. aasta oktoobris kiideti Xospata esimesena Jaapanis heaks retsidiveerunud või refraktaarse AML-iga FLT3 mutatsioonidega täiskasvanud patsientide raviks. 2018. aasta novembri lõpus kiitis USA FDA heaks Xospata ja sellest sai esimene FLT3 suunatud aine retsidiveerunud või ravile allumatu AML-iga patsientidele, mis tähistas ka Astellas' sisenemine USA verevähi ravivaldkonda. Mais 2019 kiitis FDA heaks Xospata täiendava uue ravimirakenduse (sNDA), et ajakohastada Xospata' USA tootesilt, et lisada lõplikud OS-i andmed ADMIRALi III faasi uuringust. Euroopa Liidus kiideti Xospata 2019. aasta oktoobris heaks ühe ravimina täiskasvanud patsientidele, kellel on retsidiveerunud või ravile allumatu AML ja kellel on FLT3 mutatsioonid (FLT3mut +).

Hiinas esitas Xospata turundustaotluse 2020. aasta märtsis, prioriteetse ülevaate sai juulis ja lisati novembris hädavajalike ülemereterritooriumide ravimite loetellu: ravim on üks kord päevas manustatav suukaudne ravim, monoteraapiana, ägeda müeloidleukeemia (AML) täiskasvanud patsientide ravi, kellel on FLT3 mutatsioonipositiivne (FLT3mut +) ägenenud (ägenenud haigus) või refraktaarne (ravimitele mittevastav) äge müeloidleukeemia (ägenenud haigus). Xospata võib parandada AML-i patsientide prognoosi kahe kõige tavalisema mutatsioonitüübi - FLT3 transmembraanse sisemise tandemkorduse (ITD) ja FLT3 türosiinikinaasi domeeni (TKD) mutatsioonidega.

Hinnanguliselt diagnoositakse Hiinas leukeemia igal aastal umbes 80 000 inimesel. AML on täiskasvanutel üks levinumaid leukeemiaid. FLT3mut + AML-i patsientide prognoos on väga halb ja keskmine elulemus pärast päästetud kemoteraapiat on alla 6 kuu. AML-ravi käigus võib isegi pärast ägenemist FLT3 mutatsiooni staatus muutuda. Seetõttu aitab patsiendi' s FLT3 mutatsioonistaatuse kinnitamine määrata parima ravi.

III faasi ADMIRAL-uuringu tulemused näitasid, et retsidiivse või refraktaarse FLT3mut + AML-iga täiskasvanud patsientidel pikendas Xospata märkimisväärselt üldist elulemust (OS) võrreldes salvage kemoteraapiaga (keskmine OS: 9,3 kuud vs 5,6 kuud, HR=0,64 [ 95% CI: 0,49-0,83], p=0,0004), ühe aasta elulemus kahekordistus (37% vs 17%), täieliku remissiooni määr koos täieliku või osalise hematoloogilise taastumisega kasvas ühe korra võrra (34,0% vs 15,3%). Ohutuse seisukohalt olid Xospata ravirühma kõige sagedasemad ≥3 raskusastme kõrvaltoimed febriilne neutropeenia (45,9%), aneemia (40,7%) ja trombotsütopeenia (22,8%).