Eli Lilly Verzenio: esimene CDK4 / 6 inhibiitor kõrge riskiga HR + / HER2 varajase rinnavähi kordumise riski vähendamiseks!

Eli Lilly teatas hiljuti 2020. aasta Euroopa meditsiinilise onkoloogiaühingu (ESMO) virtuaalsel konverentsil vähivastase sihtrühma Verzenio (abematsiklibib) III faasi monarhiuuringu positiivsetest tulemustest rinnavähi ravis. Uuring viidi läbi kõrge riskiga HR + / HER2 varajases staadiumis rinnavähiga patsientidel. Eelnevalt kindlaksmääratud vaheanalüüsis jõudis uuring IDFS-i esmase tulemusnäitajani: võrreldes tavalise adjuvantse endokriinraviga (ET) vähendab Verzenio kombineeritud standardne adjuvant ET oluliselt rinnavähi taastekke riski 25% võrra.

MonarchE uuringu ohutusandmed olid kooskõlas Verzenio teadaoleva ohutusprofiiliga ja uusi ohutussignaale ei täheldatud. Analüüsi ajal oli umbes 70% igas rühmas patsientidest endiselt 2-aastane raviperiood. Kahe rühma keskmine jälgimisaeg oli umbes 15,5 kuud. Verzenio' ravi keskmine kestus oli 14 kuud.

Tulemuste kohaselt on Verzenio esimene CDK4 / 6 inhibiitor, mis on tõestatud, et vähendab vähiriski kordumise riski statistiliselt märkimisväärselt kõrge riskiga HR + / HER2-varajase rinnavähiga patsientidel. See tähistab olulist verstaposti ja seda võib muuta. Varajase rinnavähi ravi mudel on ka esimene verstapost CDK4 / 6 inhibiitorite kategoorias.

MonarchE uuringu juhtuurija, dr. Stephen Johnston, Royal Marsdeni NHS Trusti rinnavähi meditsiiniprofessor ja onkoloogiakonsultant ütles: "See on kõrge vererõhuga kõrge riskiga HR + / HER2 varajase rinnavähi oluline verstapost. patsientidel. See võib olla seda tüüpi rinnavähiga patsientide viimase 20 aasta üks olulisemaid edusamme. Verzenio lisamine adjuvantsele endokriinsele ravile võib oluliselt parandada HR + / HER2-varases rinnavähis olevate naiste ja meeste mitteinvasiivset ellujäämist, kellel on suur varajase kordumise oht. Kui see heaks kiidetakse, esindab see selle elanikkonna uut hooldustaset."

monarchE on mitmekeskuseline, randomiseeritud, avatud 3. faasi uuring, milles osales 5637 kõrge riskiga HR + / HER2 varase rinnavähiga patsienti enam kui 600 kliinilises asukohas 38 riigis üle maailma. Suur risk viitab vähirakkude levikule lümfisõlmedesse, kasvaja suurusele või rakkude suurele proliferatsioonile (määratakse kasvaja astme või Ki-67 indeksi järgi). Uuringus määrati patsiendid juhuslikult 1: 1 ja neile manustati Verzenio (150 mg, kaks korda päevas) kombineerituna tavalise lisa-ET ja standardse lisa-ET-ga. Patsient saab 2 aastat (raviperiood) või kuni katkestamise kriteeriumi saavutamiseni. Pärast raviperioodi lõppu saavad kõik patsiendid ET-ravi 5-10 aastat.

Koosolekul avaldatud andmed näitasid, et võrreldes ET-rühmaga oli Verzenio + ET-rühmal oluliselt väiksem kordumise oht 25% (HR=0,747; 95% CI: 0,598, 0,932; p=0,0096) . See statistiliselt oluline kasu püsis kõigis eelnevalt kindlaksmääratud alarühmades ja kahe aasta jooksul oli erinevus kahe rühma vahel 3,5% (Verzenio rühmas 92,2% ja kontrollrühmas 88,7%).

Need tulemused pärinevad eelnevalt planeeritud vaheanalüüsist. Kahes ravikavatsusega (ITT) patsientide rühmas (136 Verzenio rühmas ja 187 kontrollrühmas) täheldati kokku 323 IDFS-i sündmust.

Andmed näitavad ka seda, et Verzenio lisamine endokriinsele ravile (ET) võib samuti parandada elulemust ilma kaugel kordumiseta (DRFS, aeg, mis kulub vähi levikule teistesse kehaosadesse): Verzenio rühmaga võrreldes on väiksem metastaatilise haiguse risk See oli 28% (HR=0,717; 95% CI: 0,559, 0,920), millest maksa- ja luumetastaaside risk vähenes kõige rohkem. See ravieelis on ühtlane kõigis eelnevalt kindlaksmääratud alarühmades. Verzenio rühma ja kontrollrühma 2-aastased korduvusvabad elulemused olid vastavalt 93,6% ja 90,3%.

Praegu ei ole üldised elulemuse (OS) tulemused veel küpsed ja monarhE uuring jätkub lõpukuupäevani, mis peaks eeldatavasti olema juuni 2027. Vaheanalüüsis peeti IDFS-i tulemusi deterministlikeks. Kõiki uuringus osalevaid patsiente jälgitakse kuni põhianalüüsini, et hinnata üldist elulemust (OS) ja muid tulemusnäitajaid. Eli Lilly esitab reguleerivatele asutustele monarchE uuringute vaheanalüüsi andmed enne 2020. aasta lõppu.

Rinnavähk on naiste seas kõige levinum vähk kogu maailmas. Hinnanguliselt diagnoositakse 90% rinnavähkidest varajases staadiumis. Ligikaudu 70% rinnavähkidest on HR + / HER2-, mis on kõige tavalisem alatüüp. Isegi HR + / HER2 - alamtüübi korral on rinnavähk keeruline haigus ja kordumise ohtu mõjutavad paljud tegurid - näiteks kas vähk on levinud lümfisõlmedesse, kasvaja bioloogilised omadused .

Kuigi rinnavähi ravimisel on tehtud edusamme, on ligikaudu 30% patsientidest, kellel on diagnoositud HR + ja HER2 varajane rinnavähk, vähi kordumise oht ja neil võib tekkida ravimatu metastaatiline haigus. Teatud kliiniliste ja / või patoloogiliste tunnuste tõttu, nagu lümfisõlmedesse levinud rinnavähk, suuremad kasvajad ja kõrgemad kasvajaastmed, suureneb vähi kordumise oht. Selle piirkonna arengu edendamiseks ja rinnavähi varajase taastumise ennetamiseks ning ravimatu metastaatilise staadiumi ennetamiseks on vaja uusi ravivõimalusi.

Verzeniosi aktiivne farmatseutiline koostisosa on abematatsükliib, mis on suu kaudu suunatud CDK4 / 6 inhibiitor, mis võib selektiivselt pärssida tsükliinist sõltuvat kinaasi 4/6 (CDK4 / 6), taastada rakutsükli kontroll ja blokeerida kasvajarakkude proliferatsiooni. Kontrollimatu rakutsükkel on vähi tunnusjoon. CDK4 / 6 on paljude vähivormide korral üliaktiivne, mis viib rakkude kontrollimatu proliferatsioonini. CDK4 / 6 on rakutsükli põhiregulaator, mis võib käivitada rakutsükli ülemineku kasvufaasist (G1 faas) DNA replikatsiooni faasi (S1 faas). Östrogeeniretseptor-positiivse (ER +) rinnavähi korral on CDK4 / 6 üliaktiivsus väga sagedane ja CDK4 / 6 on ER signaalimise allavoolu peamine sihtmärk. Prekliinilised andmed näitavad, et CDK4 / 6 ja ER signaaliülekande kahekordne pärssimine omab sünergistlikku toimet ja võib pärssida ER + rinnavähirakkude kasvu G1 faasis. Kliinilised tõendid näitavad ka, et abematatsükliib läbib vere-aju barjääri. Kaugelearenenud vähihaigetel, sealhulgas rinnavähiga patsientidel, on abematsükliibi ja selle aktiivsete metaboliitide (M2 ja M20) kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus võrreldav seondumata plasmakontsentratsiooniga.

Verzenio lubati turustada 2017. aasta oktoobris HR + / HER2-kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga patsientide raviks. Ravim sobib: (1) aromataasi inhibiitori (AI) kombineerimiseks esialgse endokriinse ravina postmenopausis naiste raviks (2) kombineeritud fulvestrantiga naistele, kes on endokriinses ravis edenenud; (3) Monoteraapiana, mida kasutatakse täiskasvanud patsientidel, kes on metastaatiliste haiguste tõrjeks saanud endokriinset ravi ja keemiaravi, kuid on edasi arenenud.

Praegu on turul palju CDK4 / 6 inhibiitoreid, lisaks Eli Lilly Verzenio, Pfizer Ibrance (palbociclib) ja Novartise Kisqali (ribociclib).