ELi poolt heaks kiidetud GlaxoSmithKline Rukobia: uus HIV-vastane mehhanism

ViiV Healthcare on HIV/AIDSi ravimite uurimis- ja arendusettevõte, mida kontrollivad GlaxoSmithKline (GSK) ning Pfizer ja Shionogi. Hiljuti teatas ettevõte, et Euroopa Komisjon (EÜ) on heaks kiitnud Rukobia (fostemsaviir) 600 mg püsivalt vabanevad tabletid koos teiste retroviirusevastaste (ARV) ravimitega mitme ravimiresistentse HIV- 1 raviks, mida ei saa ehitada inhibeeriva viirusevastase programmina Täiskasvanud nakatunud isikud.

Rukobia on teedrajav HIV-kinnituse inhibiitor, mis on suunatud HIV elutsükli esimesele etapile. Sellel ei ole ristresistentsust teiste ARV ravimitega, mis on heaks kiidetud. See tagab mitme ravimi resistentsuse, haiguse progresseerumise ja surma ohus patsiendid pakuvad uut ravivõimalust.

Rukobia on uudne kinnitusinhibiitor HIV- 1 infektsiooni raviks. 2020. aasta juunis kiitis USA FDA Rukobia heaks. Näidustused on järgmised: koos teiste ARV ravimitega, mida kasutatakse mitme HIV- ravi raviks (tugevalt ravil kogenud, HTE) ja ravimiresistentsuse/ talumatuse või ohutuse tõttu Multiravimresistentse HIV- 1- ga patsientidel, kes ei ole oma praegust ARV- raviskeemi läbi kukkunud. Keskses III Faasi BRIGHT uuringus oli enamik (60%) HTE multiravimresistentsed HIV- 1 täiskasvanud nakatunud isikud said Rukobiat ja optimeerisid taustravi, et saavutada ja säilitada viiruse supressiooni kuni 96 nädalani, ning CD4+ T rakutehnoloogia on kliiniliselt kättesaadav Meaning improvement.

Märkimisväärsed edusammud viimastel aastakümnetel on oluliselt parandanud HIV-ravi ning paljude patsientide puhul peetakse HIV-i kontrollitavaks eluaegseks haiguseks. Kuid ravimiresistentsuse, taluvuse või ohutuse kaalutluste tõttu on täiskasvanud HTE patsientidel (umbes 6% HIV- infektsiooniga inimestest) vähe või üldse mitte valikut ning neid ohustab AIDSi progresseerumine ja surm ning kiiresti on vaja täiendavaid ravivõimalusi.

Rukobia heakskiit turustamiseks annab olulise ravivõimaluse neile, kes on nakatunud HTE multiravimresistentse HIV- 1 täiskasvanuga, kes ei saa kasutada olemasolevaid ravimeid viiruse supressiooni pärssimiseks ja säilitamiseks erinevatel põhjustel. Varem on USA FDA andnud Rukobiale kiire kvalifikatsiooni, prioriteetide läbivaatamise kvalifikatsiooni ja läbimurdelise uimasti kvalifikatsiooni. Euroopa Liidu EMA on andnud Rukobiale kiirendatud hindamise kvalifikatsiooni.

Rukobia toimeaine on fostemsaviir, mis on esimese klassi HIV- 1- ga seotud inhibiitor. Fostemsaviir on temsaviiri algravim. Pärast suukaudset manustamist võib fostemsaviiri muundada temsaviiriks, mis seejärel imendub ja avaldab viirusevastast toimet, kinnitudes otse viiruse pinna glükoproteiini 120 (gp120) alaühikule. Seondudes selle asukohaga viirusega, takistab temsaviir HIV- viiruse kinnitumist peremeesorganismi immuunsüsteemi CD4+ T rakkudele ja teistele immuunrakkudele ning takistab HIV- viirusel nakatada neid rakke ja paljuneda. Kuna Rukobia on esimene retroviirusevastane ravi viirusetsükli esimese sammu (kinnitamise) jaoks, ei ole see näidanud resistentsust teist tüüpi retroviirusevastaste ravimite suhtes, mis võivad aidata arendada resistentsust enamiku teiste ravimite suhtes Narkootikumide põhjustatud HIV-infektsioon.

Viimase 30 aasta jooksul on HIV-ravis tehtud uskumatuid edusamme. Retroviirusevastased ravimid võivad tõhusalt pärssida HIV-i, mis aitab vähendada haiguste progresseerumist, HIV ülekandumist ja AIDSiga seotud surmajuhtumeid. KUID HIV muutuva võimekuse tõttu võivad mõnedel patsientidel tekkida resistentsus retroviirusevastaste ravimite suhtes, mille tulemusena ebaõnnestus Hiv- raviplaan. Talutavuse, ohutuse ja ravimite koostoimega seotud probleemid võivad veelgi vähendada retroviirusevastaste ravimeetodite arvu, mida saab tõhusate ravivõimaluste kavandamisel aktsepteerida. Mitme ravimi resistentsete patsientide puhul, kes on varem saanud mitmeid programme ja ei suuda HIV- i edukalt pärssida, on endiselt märkimisväärseid rahuldamata meditsiinilisi vajadusi. Rukobia kliinilise arendusprojekti efektiivsuse ja ohutuse uuringute tulemused näitavad, et ravimil on ainulaadne potentsiaal multiravimiresistentsete HIV- infektsiooniga patsientide jaoks, kes vajavad uusi ravivõimalusi. Rukobia heakskiit turule annab uue võimaluse aidata sellistel patsientidel saavutada viiruse pärssimist.

Fostemsaviiri molekulaarne struktuur (pildi allikas: Wikipedia)

ELi heakskiit põhineb HTE multiravimiresistentsetel HIV-patsientidel läbi viidud keskse III Faasi BRIGHT uuringu (NCT02362503) andmetel. Uuringu 96-nädalased tulemused kuulutati välja 2019. aasta rahvusvahelisel AIDSi ühingu AIDSi teaduskonverentsil (IAS 2019) Mexico Citys 2019. aasta juulis.

BRIGHT on kahe kohordiga (randomiseeritud ja randomiseerimata) uuring, milles hinnati HIV- 1- kinnituse inhibiitori fostemsaviiri ohutust ja efektiivsust eelnevalt üle ravitud (HTE) HIV- 1 infektsiooniga täiskasvanutel. Uuringusse kaasati kokku 371 patsienti. Kuigi need patsiendid võtsid retroviirusevastaseid ravimeid, oli nende viiruse (HIV- RNA) tase veres endiselt kõrge. Enamik patsiente, kes said HIV-ravi rohkem kui 15 aastat (71%), olid saanud 5 või enam erinevat HIV-ravi (85%) ja/või on esinenud AIDSi (86%) enne kohtuistungile asumist.

Kõik patsiendid registreerisid ravimiresistentsuse, talumatuse ja/või vastunäidustused 6-st praegu kättesaadavast ARV ravimist 4-le. Randomiseeritud kohordis (n=272) peavad patsiendid säilitama täieliku aktiivsuse klassis 1, kuid mitte rohkem kui 2. klassi ARV ravimitel algtasemel ega moodustama elujõulist ARV- plaani ülejäänud ravimitest. Need patsiendid määrati juhuslikult suhtega 3: 1 ja nad lisasid pimesi fostemsaviiri või platseebot (n=272) oma praegusele ebaõnnestunud raviplaanile ja said funktsionaalset monoteraapiat 8 päeva jooksul. Patsiendid (n=99), kellel ei olnud heakskiidetud ARV suhtes järelejäänud täielikku aktiivsust, määrati mittepistelise kohordi juurde ja nad said 1. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli juhusliku kohordi log10 HIV- 1 RNA keskmine muutus 1. Pärast 8- päevast topeltpimedat perioodi said kõik randomiseeritud kohordi patsiendid avatud fostemsaviiri ja optimeeritud taustravi. Peamised sekundaarsed tulemusnäitajad hõlmavad ravivastuse vastupidavust 24, 48 ja 96 nädala jooksul, samuti ohutusmuutust CD4+ rakutehnoloogia algväärtusest ja viiruseresistentsuse tekkimist.

Tulemused näitasid, et randomiseeritud kohordi HIV-1 RNA korrigeeritud keskmise languse põhjal 1. päevalt 8. päevani näitas esmane tulemusnäitaja analüüs, et fostemsaviir oli platseebost parem (vähenemine vastavalt 0, 79 ja 0, 17 log10 c/ ml; p<0.0001, intention-to-treat-exposure="" [itt-e]="" population).="" in="" a="" randomized="" cohort,="" the="" rates="" of="" virological="" suppression="" and="" immune="" response="" continued="" to="" increase="" from="" 24="" weeks="" to="" 96="" weeks="" in="" this="" difficult-to-treat="" multidrug="" resistant="" hiv-1="" patient="">

Spetsiifilised andmed: Fostemsaviiri ja optimeeritud taustraviga (OBT) randomiseeritud kohordis ravitud patsientide hulgas olid need, kes saavutasid viroloogilise supressiooni (HIV-1 RNA<40 copies/ml="" [c/ml])="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="" of="" treatment="" the="" proportion="" of="" patients="" were="" 53%,="" 54%,="" and="" 60%="" (n="163/272)." with="" the="" passage="" of="" time,="" patients="" showed="" continuous="" immune="" improvement,="" and="" the="" average="" change="" of="" cd4+="" cell="" count="" continued="" to="" increase="" (90,="" 139,="" and="" 205="" cells/μl="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="">

Uuringus olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥5%, kõik astmed) iiveldus ja kõhulahtisus. 96. nädalaks oli patsientide osakaal, kes katkestasid fostemsaviiri ravi kõrvaltoimete tõttu, 7% (randomiseeritud: 5%, randomiseerimata: 2%).