Immuunsus: Hiina teadlased on tuvastanud, et makrofaagide kolesterooli metabolismi sihtimine võib viirusnakkusi kustutada

Värskeimad andmed näitavad seost kolesterooli metabolismi ja kaasasündinud immuunsuse vahel. Pärast viirusinfektsiooni näitasid makrofaagid vähenenud kolesterooli sünteesi ja viirusevastaste geenide, sealhulgas IFN-I, suurenenud ekspressiooni. IFN-1 võib indutseerida 25 hüdroksükolesterooli kogunemist, mis hoiab ära viiruse sissetungi. Siiski pole selge, kas kaasasündinud immuunsust reguleerivad muud kolesterooliga seotud metaboliidid või ensüümid.

Uues uuringus töötasid molekulaarrakuteaduse tipptaseme ja innovatsiooni keskuse, Hiina Teaduste Akadeemia biokeemia ja rakubioloogia instituudi uurimisrühm Wang Hongyan ja Shanghai ülikooli professor Wei bin koos nähtavate mitmesuguste kolesterooli metabolismi reguleerivate ensüümide tase, et paremini mõista, kuidas kolesterooli metaboliidid on viirusnakkuse suhtes vastupidavad. Sellega seotud uurimistulemused avaldati hiljuti ajakirjas Journal of immunology. Töö pealkiri on "suunatud 7-dehüdrokolesterooli vähendamise integreerimisele kolesterooli metabolismi ja IRF3 aktiveerimisega nakkuse saavutamiseks".

Immuunsus, 2019, doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

Viirusevastases infektsioonis osalevate ensüümide või vastavate looduslike kolesterooli metaboliitide leidmiseks sõelusid teadlased B-hepatiidi viirusega (HBV) nakatunud patsientide ja vesikulaarse stomatiidi viirusega (VSV) nakatunud patsientide maksakoes diferentseerunud geenid.

7-dehüdrokolesterooli reduktaas (DHCR7) on ensüüm, mis muudab 7-dehüdrokolesterooli (7-DHC) kolesterooliks. DHCR7 mutatsioonidega patsientidel on psüühikahäired. DHCR7 roll kaasasündinud immuunsuses pole siiski selge. See uus uuring näitab, et DHCR7 geeni või DHCR7 inhibiitori ravi võib soodustada IRF3 aktiveerimist ja interferooni I (IFN β) tootmist, et elimineerida mitu viirust in vivo või in vitro.

Huvitaval kombel on USA toidu- ja ravimiamet (FDA) heaks kiitnud rinnavähi raviks kasutatava keemiaravi tamoksifeeni, et pärssida DHCR7 ensüümi aktiivsust.

Uus uuring näitas ka, et tamoksifeenravi pärssis VSV ja Zika viiruse nakatumist rakulisel tasemel, mis viitab sellele, et tamoksifeeni võib kasutada nakkusvastase ravimina. DHCR7 inhibiitoriga AY9944 töödeldud hiirte seerumi 7-DHC kontsentratsioon tõusis märkimisväärselt, mis soodustas IRF3 fosforüülimist ja IFN β tootmist makrofaagides, kaitstes seega hiiri VSV või H1N1 gripiviiruse surmava annuse eest.

Lisaks leidis uus uuring, et viirusnakkus suurendas Akt3 ekspressiooni, samal ajal kui 7-DHC-ravi aktiveeris Akt3 veelgi. Akt3 seob IRF3 otse ja indutseerib IRF3 fosforüülimise IRF3 ser385 kohas. Lisaks indutseerib tbk1 IRF3 fosforüülimise IRF3 ser386 kohas, et realiseerida IRF3 dimeriseerumine ja täielik aktiveerimine.

Kokkuvõttes näitab see uus uuring, et kolesterooli metabolismi vaheproduktid, 7-DHC ja DHCR7 inhibiitorid, võivad Akt3 ja IRF3 aktiveerimise kaudu soodustada ifn-1 tootmist ja viirusevastast reaktsiooni. Need leiud võivad aidata kaasa uute ravimite väljatöötamisele viirusnakkuse raviks. Uus uuring pakub ka uusi teadmisi, kuidas kolesterooli metabolism reguleerib kaasasündinud immuunsust.

Viide:

1.Jun Xiao jt, 7-dehüdrokolesterooli reduktaasi sihtimine integreerib kolesterooli metabolismi ja IRF3 aktiveerimist nakkuse, immuunsuse kõrvaldamiseks (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2.Kolesterooli metabolismi suunamine makrofaagides viirusnakkuse kõrvaldamiseks https://medicalxpress.com/news/2019-12-cholesterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html