Mercki esimene ATR-i inhibiitor Berzosertib + Topotecani ideekontrolli 2. faasi uuring näitas tugevat efektiivsust!

Merck (Merck KGaA)' tervishoiu äriüksus Merck Serono (EMD Serono) teatas hiljuti suunatud vähivastase ravimi berzosertib (M6620) peamisest kliinilisest arengust, mis on klassi esimene, tugev, selektiivne ataksia telangiektaasia ja Rad3-seotud valgu (ATR) inhibiitor, ATR on replikatsioonistressi vastuse peamine aktivaator. Berzosertib võib blokeerida vähirakkude ATR-i aktiivsuse, et takistada vähirakkudel keemiaravi põhjustatud DNA-kahjustuste taastamist, põhjustades seeläbi vähirakkude surma, kasvaja taandarengut ja tugevdades kemoteraapia mõju.

Berzosertibile, varem tuntud kui VX-970, andis Merck 2017. aastal Vertex Pharmaceuticalsilt litsentsi. See ravim on Mercki DNA kahjustuse vastuse (DDR) inhibiitorite projekti peamine vara ja üks onkoloogia kliinilise arengu kõige arenenumaid ATR inhibiitoreid tööstusele. Üks. Uue DDRiveri kliinilise uuringu projekti raames uurib Merck DDR-inhibiitorite signaaliradasid suunavaid uuringuid enam kui 10 kliinilises uuringus erinevat tüüpi kasvajate jaoks.

Keemiaravi hävitab vähirakkude DNA, põhjustab rakusurma ja vähendab kasvajaid. Kuid aja jooksul võib keemiaravi mõnel patsiendil ebaõnnestuda. Osaliselt on see tingitud kasvajarakkude kasutatavast efektiivsest DNA kahjustuste taastamise mehhanismist. Keemilise geneetilise sõeluuringu käigus leidsid teadlased, et ATR (replikatsioonistressi peamine aktivaator) ja topoisomeraas I (genoomi ebastabiilsust pärssiv ribosüüm) inhibeerimine on leitud väikerakk-kopsuvähis (SCLC). Sünergiline tsütotoksilisus.

Berzosertib'i molekulaarne struktuur (pildiallikas: medchemexpress.com)

Teatise kohaselt kinnitasid riikliku vähiinstituudi (NCI) läbi viidud ja rahvusvahelises meditsiiniajakirjas Cancer Cell (NCT02487095) avaldatud II faasi kontseptsiooni tõestamise uuringu (NCT02487095) tulemused, et berzosertib (ATR inhibition) Drug ) koos keemiaravi topotekaaniga (TOP1 inhibiitor) korduva väikerakulise kopsuvähiga (SCLC) patsientide ravimisel on märkimisväärne mõju, objektiivse ravivastuse määraga (ORR) 36% (n=9/25), saavutades esmase efektiivsuse tulemusnäitaja. Eelkõige näitab remissioonis olevate plaatina suhtes resistentsete patsientide seas püsivat remissiooni, samas kui plaatina suhtes resistentsed patsiendid surevad tavaliselt mõne nädala jooksul pärast retsidiivi.

Topotekaan on TOP1 inhibiitor, mis on standardne keemiaravi raviskeem väikerakk-kopsuvähi teiseks raviks ja mida seostatakse madala ravivastusega, eriti plaatina suhtes resistentsete haiguste korral. NCI uuringu tulemused rõhutavad SCLC kasvajate haavatavust ATR inhibeerimise suhtes kõrge replikatsioonistressi tõttu, samuti berzosertib ja topotekaani potentsiaali parandada topotekaani efektiivsust kemoteraapia suhtes resistentsetel patsientidel. Need andmed põhinevad I faasi uuringu tulemustel, mis olid varem avaldatud selles kontseptsiooni tõestamise uuringus, ja need tulemused näitavad ka, et berzosertib ja topotekaani kombinatsioonil on potentsiaalset kasu plaatina suhtes resistentsete SCLC patsientide jaoks.

NCI viib läbi ka teise II faasi uuringu (NCT03896503), et hinnata korduva väikerakulise kopsuvähi raviks berzosertib + topotekaani ja topotekaani üksiku toimega raviskeemi. Seda tehakse selles patsiendipopulatsioonis praegu ainsana. Kombineeritud ravimite randomiseeritud kontrollitud uuring. Lisaks algatas Merck Serono ka ülemaailmse, avatud, ühe käega II faasi uuringu (DDRiver SCLC 250), et hinnata berzosertib + topotekaani efektiivsust korduva plaatina suhtes resistentse väikerakulise kopsuvähi ravis , esimene juhtum Patsient on uuringusse kaasatud. Katseplaan hõlmab umbes 80 patsienti umbes 41 uuringukohas Aasias, Euroopas ja Põhja-Ameerikas.

Need tulemused on lisaks NCI sponsoreeritud avatud randomiseeritud II faasi uuringu (NCI protokoll 9944) tulemustele, milles hinnati berzosertib'i efektiivsust kombinatsioonis ainult gemtsitabiini ja gemtsitabiiniga retsidiivsete, plaatina suhtes resistentsete ravimite ravis. kõrge astme seroosne munasarjavähk. Uuringu tulemused avaldati ajakirjas The Lancet Oncology 2020. aastal. See uuring viidi läbi NCI ja Mercki vahelise eraldi koostöö- ja arenduslepingu (CRADA) kaudu. See on esimene randomiseeritud uuring ATR inhibiitorite kohta mis tahes kasvaja tüüpi puhul. Tulemused näitavad, et selles ravikeskkonnas on berzosertib'i lisamisel gemtsitabiinile ravi eelised hõlmavad paranenud progressioonivaba elulemust (PFS).

NCI II kontseptsiooni tõestamise uuringu juhtivteadur ja MDI teadur Anish Thomas ütles:" Väikerakuline neuroendokriinne vähk (SCNC), sealhulgas väikerakkne kopsuvähk (SCLC), on halva prognoosiga ja on peamine kliiniline väljakutse. Selles uuringus näitas berzosertib'i ja topotekaani kombineeritud ravi oodatust kõrgemat remissiooni määra ja püsivat remissiooni plaatina suhtes resistentse SCLC-ga patsientidel, rõhutades selle kombinatsioonravi mõju seda tüüpi refraktaarse vähi ravivale patsiendile."

Merck Serono ülemaailmne juht Danny Bar-Zohar ütles:" Need paljutõotavad tulemused julgustavad meid. Osana oma juhtivast positsioonist DNA kahjustuste reageerimise uuringutes oleme innukad astuma täiendavaid samme võimaliku registreerimise uuringus SCLC raviks. Uuring berzosertib."