Oxbryta (voxelotor) siseneb Euroopa Liitu ja on loetletud USA-s!

Global Blood Therapeutics (GBT) on hiljuti heaks kiitnud Oxbryta müügiloa taotluse (VOXelotor) ja algatanud standardse läbivaatamisprotsessi. MAA taotleb, et EMA annaks Oxbrytale täieliku heakskiidu hemolüütilise aneemia raviks 12- aastastel ja vanematel sirprakuliste haiguste (SCD) patsientidel. Varem on EMA andnud vokelotorile prioriteetse uimastinimetuse (PRIME) ja harva kasutatava ravimi nimetuse SCD jaoks.

USA regulatsiooni osas sai Oxbryta 2019. aasta novembris kiirendatud FDA heakskiidu hemolüütilise aneemia raviks 12-aastastel SCD-≥ lastel ja täiskasvanutel. Oxbryta kiideti heaks FDA prioriteetse läbivaatamiskanali kaudu ja uue ravimitaotluse (NDA) vastuvõtmisest kuni lõpliku heakskiitmiseni kulus vaid rohkem kui kaks kuud. Varem on FDA andnud voxelotorile läbimurdelise ravimi nimetuse (BTD), kiire ravi staatuse, harva kasutatava ravimi nimetuse ja haruldase pediaatrilise haiguse nimetuse SCD raviks. USA FDA kiirendatud heakskiidu tingimusena jätkab GBT Oxbryta uurimist HOPE-KIDS 2 uuringus, mis on heakskiitmisjärgne kinnitav uuring, milles kasutatakse transkraniaalse Doppleri (TCD) verevoolu kiirust, et hinnata Oxbryta vähenemist 2- 15-aastaste laste võimet insuldiga riskida.

Oxbryta on esmaklassiline, üks kord päevas suukaudne ravim ja esimene heakskiidetud terapeutiline ravim, mis otseselt pärsib sirpra hemoglobiini polümerisatsiooni. Hemoglobiini polümerisatsioon on SCD punaste vereliblede haigestumise ja hävitamise peamine põhjus. Haigestumisprotsess võib põhjustada hemolüütilist aneemiat (punaste vereliblede hävitamine põhjustab hemoglobiinitaseme langust), kapillaaride ja väikeste veresoonte ummistumist, mis takistab vere ja hapniku voolu kogu kehas. Kudede ja elundite hapnikuvarustuse vähenemine võib põhjustada eluohtlikke tüsistusi, sealhulgas insulti ja pöördumatuid elundikahjustusi.

Oxbryta aktiivset ravimit nimetatakse vokselotoriks (varem GBT440), mis suurendab hemoglobiini afiinsust hapniku suhtes. Kuna hapnikuga varustatud sirp hemoglobiin ei polümeriseeru, võib vokselotoor blokeerida polümerisatsiooni ja sellest tulenevat punaste vereliblede haigestumist ja hävitamist. Voxelotor võib parandada hemolüütilist aneemiat ja hapniku transporti ning potentsiaalselt muuta SCD kulgu.

Ted W. Love, GBT president ja tegevjuht, ütles: "Sirprakuline haigus (SCD) võib avaldada laastavat mõju patsientide ja nende perede elule, sealhulgas tõsiseid eluohtlikke tüsistusi, mis võivad põhjustada elundikahjustusi ja enneaegset surma. Vaatamata tohutule nõudlusele ei ole Euroopas praegu heakskiidetud ravi, mis võib muuta selle haiguse kulgu. Ootame koostööd EMA-ga, et tuua võimalikult kiiresti Euroopasse esimene raviplaan SCD hemolüütilise aneemia raviks."

vokselotoorne molekulaarstruktuur (pildi allikas: drugapprovalsint.com)

Euroopas põhineb Oxbryta müügiloa taotlus (MAA) HOPE 3. faasi uuringu ja 2. faasi HOPE- KIDS 1 uuringu andmetel, mis mõlemad hõlmasid patsiente Kliiniliste uuringute kohtades Euroopas. HOPE- KIDS 1 on avatud, üheannuseline ja mitmeannuseline uuring, milles hinnati voxelotori ohutust, taluvust, farmakokineetikat ja uurivat efektiivsust SCD- ga (4... 17- aastaste) pediaatriliste patsientide ravis.

HOPE on randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga III faasi uuring, mis viidi läbi 60 uuringuasutuses 22 riigis üle maailma ning hinnati kahte vokselotoorse annuse (1500 mg ja 900 mg, üks kord päevas suukaudselt manustatuna) ja platseebot SCD ravi efektiivsust ja ohutust. HOPE uuringusse kaasati kokku 274 12- aastast ja vanemat SCD patsienti. Enamikul patsientidest oli sirprakuline aneemia (homosügootne hemoglobiin S või hemoglobiin Sβ0- talasseemia) ja umbes kaks kolmandikku neist said algtasemel hüdroksüuuluureat. Ravi. Uuringus jagati patsiendid juhuslikult rühmadesse vahekorras 1: 1: 1 ja nad said 1500 mg vokselotori, 900 mg vokselotori või platseebot üks kord päevas suukaudselt. Esmane tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal, kes saavutasid hemoglobiinireaktsiooni tahtliku analüüsi käigus. Hemoglobiinireaktsioon määratleti hemoglobiinisisalduse suurenemisena rohkem kui 1, 0 g/ l algväärtusest 24. nädalal.

Tulemused näitasid, et uuring jõudis esmasesse tulemusnäitajasse: ravi 24. nädalal suurendas vokselotoor oluliselt hemoglobiini taset ja vähendas hemolüüsi biomarkereid võrreldes platseeboga. Need tulemused on kooskõlas HbS polümerisatsiooni inhibeerimisega, vokselotor näitab haiguse parandamise potentsiaali. Spetsiifilised andmed on järgmised: kavatsetavas analüüsis oli hemoglobiinireaktsiooniga patsientide osakaal 1500 mg vokselotoorses ravigrupis (51%, 95CI: 41- 61) oluliselt suurem kui platseeborühmas (7%, 95% CI: 1... 12). Algväärtusest kuni 24. nädalani oli süveneva aneemiaga patsientide arv igas vokselotoorse annuse rühmas väiksem kui platseeborühmas. Lisaks vähenes 24. nädalal võrreldes platseeborühmaga oluliselt bilirubiini kaudne tase ja retikulotsüütide protsent 1500 mg vokselotoorses ravirühmas.

HOPE uuringus olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed, millest teatati vokselotoorse ravi grupis 24 nädala jooksul (esines ≥10% patsientidest ja 3% suurem kui platseeborühmas), peavalu (26% vs 22%), kõhulahtisus (20% vs. 10%), kõhuvalu (19% vs 13%), iiveldus (17% vs 10%), väsimus (14% vs 10%), lööve (14% vs 10%) ja palavik (12% vs 7%).

HOPE uuringu täielike andmete analüüs tõestab veelgi, et 12- aastastel ja vanematel SCD patsientidel võib vokselotoor üks kord päevas annuses 1500 mg püsivalt parandada hemoglobiini taset ja hemolüüsi markereid 72 ravinädala jooksul. Vokselotoorne ravi oli hästi talutav ning uusi ohutus- või taluvusprobleeme ei leitud. HOPE uuringu 72-nädalased tulemused kuulutati välja 62. Ameerika Hematoloogia Ühingu (ASH) aastakoosolekul 2020. aasta detsembris.

Sirprakuline haigus (SCD) on tõsine, progresseeruv ja kurnav geneetiline haigus, mille tulemuseks on sirprakulise hemoglobiini (HbS) ebanormaalne tootmine β-globiini geeni mutatsioonide tõttu. HbS muudab punased verelibled haigeks ja hapraks, põhjustades kroonilist hemolüütilist aneemiat, vaskulaarset haigust, tabamatut ja valulikku veresoonte oklusioonikriisi (LOÜ). SCD-ga täiskasvanutele ja lastele tähendab see valulikke kriise ja muid elumuutvaid või eluohtlikke ägedaid tüsistusi, nagu äge rindkere sündroom (ACS), insult ja infektsioon. Kui patsient elab üle ägedad tüsistused, veresoonte haigused ja lõpporgani kahjustused, võivad sellest tulenevad tüsistused põhjustada pulmonaalset hüpertensiooni, neerupuudulikkust ja varajast surma.

Esimese ravimina SCD algpõhjuste raviks on tööstus Oxbryta kaubanduslike väljavaadete suhtes väga optimistlik. Farmaatsiatoodete turu-uuringute organisatsioon EvaluatePharma avaldas varem aruande, milles ennustatakse, et Oxbrytast saab maailma enimmüüdud SCD ravim, mille müük peaks 2024. aastal jõudma 1,98 miljardi USA dollarini ning Bluebird Bio geeniteraapia Zynteglo/LentiGlobini müük jõuab samal perioodil 1,033 miljardi dollarini.

Zynteglo/LentiGlobin on ühekordne geeniteraapia, mis on välja töötatud SCD ja β- talasseemia raviks. Ravim kasutab lentivaalset vektorit, et implanteerida patsiendilt in vitro eraldatud vereloome tüvirakkudesse (HSC) β-globiini geeni (βA-T87Q-globiini geen) täiustatud versiooni funktsionaalne koopia, ja seejärel imporditakse rakud tagasi patsiendi kehasse, patsiendil on βA- T87Q- globiini geen ja selle punased verelibled võivad toota sirprahmavastast hemoglobiini HbAT87Q, vähendada ebanormaalse sirpra hemoglobiini (HbS) osakaalu, vähendades seeläbi sirprapunaseid vereliblesid, hemolüüsi ja muid tüsistusi. 2020. aasta septembris andis EMA Zynteglole SCD raviks prioriteetse uimastikvalifikatsiooni (PRIME).

Seoses määrusega sai Zynteglo 2019. aasta juunis Euroopa Liidult tingimusliku heakskiidu kasutamiseks 12-aastastel ja vanematel ja mitte-β0/β0 genotüübiga vereülekandest sõltuvatel β talasseemiaga (TDT) patsientidel. See heakskiit teeb Zynteglost maailma esimese TDT geeniteraapia. Kuid tööstuse siseringi liikmed usuvad, et ravimi jaoks on SCD-ravi valdkonnas olemas suurem turuvõimalus.