Pfizeri kolmanda põlvkonna ALK inhibiitor Lorbrena on USA FDA poolt heaks kiidetud, et laiendada oma näidustusi!

Pfizer teatas hiljuti, et USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on heaks kiitnud täiendava uue ravimitaotluse (sNDA) sihtvähivastase ravimi Lorbrena (lorlatiniib) jaoks, et laiendada selle näidustusi: anaplastilise lümfoomi esmavaliku raviks Täiskasvanud patsiendid, kellel on ALK- positiivne metastaatiline mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC). SNDA kiideti heaks FDA reaalajas onkoloogia läbivaatamise (RTOR) pilootprogrammi raames ning see heakskiit muutis kiirendatud heakskiidu ka 2018. aastal täielikuks heakskiiduks.

Lorbrena on kolmanda põlvkonna ALK inhibiitor, mis on spetsiaalselt välja töötatud selleks, et pärssida kõige levinumaid kasvajamutatsioone, mis juhivad resistentsust praeguste ravimite suhtes, ja lahendada aju metastaaside probleem kõige tavalisemas ALK-positiivse NSCLC haiguse progresseerumise kohas. ALK-positiivsete kopsuvähiga patsientide hulgas on kuni 40% ajumetastaasid esmase diagnoosimise ajal.

Laiendatud näidustuse heakskiit põhineb III faasi crown-uuringu andmetel. See on peast-peale uuring, milles hinnati kahe ALK- sihitud vähivastase ravimi, Lorbrena ja Xalkori (krisotiniib, krisotiniib) efektiivsust ja ohutust kaugelearenenud ALK+ NSCLC esmavaliku ravis. Andmed näitavad, et võrreldes Xalkoriga vähendab Lorbrena ravi oluliselt haiguse progresseerumise või surma riski 72% võrra (HR=0,28, p<0.001), and="" the="" intracranial="" remission="" rate="" is="" significantly="" improved="" (objective="" remission="" rate="" orr:="" 82%="" vs="" 23%="" ;complete="" response="" rate="" (cr:="" 71%="" vs="" 8%),="" the="" duration="" of="" intracranial="" response="" (ic-dor)="" ≥="" 12="" months,="" the="" proportion="" of="" patients="" was="" significantly="" higher="" (79%="" vs="">

Biomarkeripõhised ravimid on parandanud ALK-positiivsete NSCLC patsientide prognoosi, kuid haiguse progresseerumise edasilükkamiseks on vaja uuenduslikke ravimeetodeid. CROWN uuringu tulemused näitavad, et Lorbrena'l on potentsiaal saada esmavalikuks, et muuta ALK- positiivse NSCLC kliinilist praktikat. Asjakohased andmed on avaldatud rahvusvahelises parimas meditsiiniajakirjas "New England Journal of Medicine" (NEJM). Vt: First-Line Lorlatinib või Crizotinib kaugelearenenud ALK-positiivse kopsuvähi korral.

Kopsuvähk on vähktõvega seotud surmade peamine põhjus kogu maailmas. NSCLC moodustab ligikaudu 80-85% kopsuvähkidest. ALK-positiivsed kasvajad moodustavad umbes 3-5% NSCLC juhtudest. Enne sihipäraste ravimeetodite ja immunoteraapia käivitamist oli kaugelearenenud NSCLC- ga patsientide 5- aastane elulemus vaid 5%.

Xalkori on maailma esimene Pfizeri käivitatud ALK sihitud ravim. See ravim on anaplastilise lümfoomi kinaasi (ALK) türosiinkinaasi inhibiitori (TKI) esimene põlvkond. Alates selle käivitamisest 2011. aastal on see oluliselt muutnud edasijõudnud etappi. ALK+NSCLC patsientide kliiniline ravi.

Lorbrena on kolmanda põlvkonna ALK-TKI, mille USA FDA kiitis heaks 2018. aasta novembris ALK-positiivse metastaatilise NSCLC- ga patsientide raviks, täpsemalt: 1) esimese põlvkonna ALK inhibiitori Xalkori ja vähemalt ühe teise ALK inhibiitori (2) teise põlvkonna ALK inhibiitori alektiniibi (kaubamärk: Alecensa, Novartis) või certiniibi (kaubamärk: Zykadia, Roche) saamine on metastaatilise haiguse esmavaliku ravi patsientidel, kelle haigus progresseerub; (2) Haigus progresseerub pärast teise põlvkonna ALK inhibiitori alektiniibi (kaubamärk: Alecensa, Novartis) või certiniibi (kaubamärk: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) saamist metastaatilise haiguse esmavaliku raviks Patsientidel.

Kasvaja remissiooni kiiruse ja remissiooni kestuse põhjal sai Lorbrena FDA-lt eespool nimetatud näidustuste jaoks kiirendatud heakskiidu. CROWN uuring on kinnitav III faasi uuring, mille eesmärk on muuta kiirendatud heakskiit täielikuks heakskiitmiseks. CROWN uuringu positiivsete tulemuste põhjal vaadatakse need andmed läbi USA FDA onkoloogia reaalajas läbivaatamise (RTOR) katseprojekti raames ning neid jagatakse teiste reguleerivate asutustega, et toetada täielikku heakskiitu ja taotleda heakskiitu Lorbrena esmavaliku ravile. Näidustused: Yu ravib ALK- positiivse metastaatilise NSCLC- ga patsiente, kes ei ole varem ravi saanud.

Pfizer Oncology globaalne president Andy Schmeltz ütles: "Pfizer on juba üle kümne aasta olnud teerajaja biomarkeripõhiste ravimeetodite pakkumisel ning mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientide erinevate ja arenevate vajaduste rahuldamisel. Lorbrenast on saanud üks arenenumaid ALK- positiivse kaugelearenenud NSCLC- ga patsiente. Revolutsiooniline ravim, mille FDA kiitis heaks esmavaliku ravis, tähendab, et me saame nüüd laiendada oma lootusi rohkematele patsientidele."

CROWN on globaalne randomiseeritud, avatud, paralleelne, kaheharuline III faasi uuring, kus osales 296 ALK- positiivse kaugelearenenud NSCLC- ga patsienti, kes ei olnud varem ravi saanud (naiivsed). Uuringus määrati need patsiendid juhuslikult suhtega 1: 1 ja nad said Lorbrena monoteraapiat (n=149) või Xalkori monoteraapiat (n=147). Esmane tulemusnäitaja on progressioonivaba elulemus (PFS), mis põhineb pimendatud sõltumatu tsentraalse läbivaatamise (BICR) hinnangul. Sekundaarsed tulemusnäitajad on PFS, üldine elulemus (OS), objektiivne ravivastuse määr (ORR), intrakraniaalne ORR ja ohutus, mis põhineb uurija hinnangul.

Tulemused näitasid, et eelnevalt kindlaks määratud vaheanalüüsis saavutati uuringus esmane tulemusnäitaja: BICR-i hindamistulemuste kohaselt oli Lorbrena ravi Xalkori (krisotiniibiga) võrreldes statistiliselt oluline ja kliiniliselt oluline PFS paranemine ( HR=0, 28; 95%CI: 0, 19- 0, 41; p<0.001), which="" is="" equivalent="" to="" reducing="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="">

Teiseste tulemusnäitajate osas ei olnud operatsioonisüsteemi andmed vaheanalüüsi ajal veel küpsed. ORR- i osas oli Lorbrena kontsern 76% (95% CI: 68... 83) ja Xalkori grupp 58% (95% CI: 49... 66). Lisaks näitas Lorbrena võrreldes Xalkoriga suurenenud intrakraniaalset aktiivsust: 96% (95% CI: 91... 98) Lorbrena rühma patsientidest ei olnud 12 kuu jooksul kesknärvisüsteemi progresseerumist, võrreldes 60- ga Xalkori rühmas % (95% CI: 0, 49- 0, 69). Ajumetastaasidega (n=30) patsientidel oli Lorbrena rühma intrakraniaalne ORR 82% (95%CI: 0, 57- 0, 96; n=14) ja Xalkori grupp oli 23% (95%CI: 0, 05- 0, 54, n =3) Täielik intrakraniaalne ravivastuse määr oli vastavalt 71% ja 8%.

Selles uuringus hõlmasid enam kui 20% Lorbrena rühma patsientidest esinenud kõrvaltoimed hüperkolesteroleemiat (70%), hüpertriglütserideemiat (64%), turset (55%) ja kehakaalu tõusu ( 38%), perifeerset neuropaatiat (34%), kognitiivset funktsiooni (21%) kõhulahtisus (21%). 72% Lorbrena rühmast ja 56% Xalkori rühmast esines 3. või 4. astme kõrvaltoimeid. Kõige sagedasemad 3. või 4. astme kõrvaltoimed Lorbrena rühmas olid hüpertriglütserideemia (20%), kehakaalu tõus (17%), hüperkolesteroleemia (16%) ja hüpertensioon (10%). Kõrvaltoimed, mis viisid püsiva katkestamiseni, esinesid 7% Lorbrena rühma patsientidest ja 9% Xalkori grupis.