Pfizer's Tofacitinib 3. faasi kliiniline faas vähendab surmajuhtumeid hospitaliseeritud patsientidel, kellel on COVID-19 pneumoonia

Hiljuti hinnati 3. faasi kliinilise uuringu STOP-COVID (NCT04469114) tulemusi suukaudse JAK inhibiitoritofatsitiniibCOVID-19 pneumooniaga hospitaliseeritud patsientide ravis avaldati rahvusvahelises meditsiiniajakirjas New England Journal of Medicine (NEJM). Tulemused näitavad, et võrreldes platseeboga võib tofatsitiniib oluliselt vähendada covid-19-ga hospitaliseeritud patsientidel surma või hingamispuudulikkuse riski. Artikkel on üksikasjalikult kirjeldatud: Tofacitinib patsientidel, kes on hospitaliseeritud Covid-19 pneumooniaga.

STOP-COVID on mitmekeskuseline randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga, paralleelselt kavandatud III faasi kliiniline uuring, mis viidi läbi COVID-19 pneumooniaga hospitaliseeritud täiskasvanud patsientidel, kes ei ole saanud mitteinvasiivset või invasiivset ventilatsiooni, ning mille eesmärk on hinnata Tofa Tiniibi efektiivsust ja ohutust võrreldes platseeboga. Uuringus määrati need patsiendid juhuslikult suhtega 1: 1 ja neile anti 14 päeva jooksul või kuni tühjenemiseni tofatsitiniibi (10 mg suukaudselt, 2 korda päevas) või platseebot (suukaudselt 2 korda päevas). Mõlemad patsiendirühmad said samal ajal standardravi.

tofatsitiniibtoimemehhanism: JAK-i pärssimine (pilt dokumendi PMID-st: 24883332)

Uuringu peamised tulemusnäitajad on järgmised: 8-punktilise järjestikuse skaala kasutamine hindamiseks (skoor: 1-8, seda madalam on skoor, seda halvem on seisund), surma või hingamispuudulikkuse esinemissagedus 28 päeva jooksul. Uuringus hinnati ka kõigi põhjuste suremust ja ohutust. 8-punktilises järjestuses: 1 punkt (surm), 2 punkti (haiglaravi, invasiivse mehaanilise ventilatsiooni või ECMO kasutamine), 3 punkti (haiglaravi, mitteinvasiivse ventilatsiooni või suure vooluga hapnikuseadmete kasutamine), 4 punkti (haiglaravi, mis vajab hapnikulisandit ), 5 punkti (haiglaravi, hapnikulisa ei ole vaja pidevat arstiabi [seotud COVID-19 või muuga]), 6 punkti (haiglaravi, hapnikulisa ei ole enam vaja pidevat arstiabi), 7 punkti ( Haiglaravi, piiratud tegevus ja/või pere hapnikulisa), 8 punkti (haiglaravi ei ole, piiramatu tegevus).

Uuringus osales 289 patsienti 15 kliinilises keskuses Brasiilias. Kokku sai 89,3% patsientidest haiglaravi ajal glükokortikoidravi. 28. päevaks oli surma või hingamispuudulikkuse kumulatiivne esinemissagedus tofatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas 18, 1% ja 29, 0% (RR= 0, 63; 95% CI: 0, 41- 0, 97; p=0, 04). Tofatsitiniibi rühmas ja platseeborühmas suri 28 päeva jooksul 2, 8% ja 5, 5% patsientidest mis tahes põhjusel (HR=0, 49; 95% CI: 0, 15... 1, 63). Võrreldes platseeborühmaga on tõenäosus, ettofatsitiniib8-punktilise ordinaalskaala kehvema punktisummaga rühm oli 14. päeval 0,60 (95% CI: 0,36-1,00) ja 28. päeval 0,54 (95% CI) 0,0,27-1,06). Tõsised kõrvaltoimed esinesid 20 patsiendil (14, 1%) tofatsitiniibi rühmas ja 17 patsiendil (12, 0%) platseeborühmas.

Järeldus: COVID-19 pneumooniaga täiskasvanud patsientide hulgas on tofatsitiniibi rühmal 28 päeva jooksul väiksem surma või/respiratoorse puudulikkuse risk võrreldes platseeborühmaga.

STOP-COVID kliiniliste uuringute tulemused (pildi allikas: NEJM)

Uue koroonaviiruse (SARS- CoV- 2) infektsiooni raskeid ilminguid juhib muster, mida nimetatakse tsütokiini tormiks koos interleukiin- 6 (IL- 6), kasvaja nekroosifaktori alfa (TNF- α) ja teiste tsütokiinidega Liigne immuunvastus on seotud. Tofatsitiniib on Janus kinase 1 ja 3 (JAK1/JAK3) suukaudne selektiivne inhibiitor, millel on JAK2 funktsionaalne selektiivsus. Tofatsitiniib võib blokeerida rakusisese transduktsiooniraja pärast tsütokiini seondumist retseptoriga, nii et see ei käivita raku reaktsiooni, vaid kaudselt pärsib tsütokiini tootmist. Tofatsitiniib reguleerib ka interferooni ja IL- 6 toimet, vähendades tsütokiinide vabanemist 1. ja 17. tüüpi abistaja T rakkudest, mis on seotud ägeda respiratoorse distressi sündroomi patogeneesiga. Seetõttu võib tofatsitiniibi roll põletikulise kaskaadi mitmel põhirajal parandada COVID-19 hospitaliseeritud patsientide progresseeruvat, põletikust tingitud kopsukahjustust.

tofatsitiniibon Pfizer'i suukaudse põletikuvastase ravimi Xeljanz aktiivne farmatseutiline koostisosa. Xeljanz kiideti ameerika Ühendriikides turustamiseks heaks 2012. aastal ja see on seni heaks kiidetud 4 näidustuse jaoks: reumatoidartriit (RA, täiskasvanu), psoriaatiline artriit (PsA, täiskasvanu), haavandiline koliit (UC, täiskasvanu) , noorukite idiopaatiline artriit koos aktiivse polüartriidi (pcJIA, ≥2 aastat vana). Tofatsitiniibi ei ole COVID-19 patsientide raviks heaks kiidetud ega lubatud.

Väärib märkimist, et USA FDA on hiljuti laiendanud Eli Lilly/ Incyte suukaudse JAK inhibiitori Olumiant (baritiniib) erakorralise kasutamise luba (EUA), mis võimaldab kombineeritud kasutamist või mitte kombinatsioonis remdesiviiriga (remdesiviir) COVID- 19 hospitaliseeritud patsientide raviks, samas kui EUA piirdus varem kombinatsiooniga remdesiviiriga.

2020. aasta novembris andis USA FDA Olumiant EUA-le: kombineerida Olumiant Vekluryga (remdesiviir) kahtlustatava või laboratoorselt kinnitatud uue koroonaviiruse pneumoonia (COVID-19), hapnikulisandi / mitteinvasiivse või mitteinvasiivse invasiivse mehaanilise ventilatsiooni / ekstracorporeaalse membraani hapnikuga varustamise (ECMO), hospitaliseeritud täiskasvanute ja ≥ 2-aastaste pediaatriliste patsientide jaoks. Kontrollikoja soovitatav annus on: Olumiant 4 mg üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul või kuni tühjenemiseni.

FDA laiendas Olumiant EUA-d, tuginedes 3. faasi COV-BARRIER (NCT04421027) uuringu andmetele hospitaliseeritud COVID-19 patsientide raviks. Uuringu tulemused kuulutati välja käesoleva aasta aprillis. Andmed näitasid, et 28. päevaks, kuigi uuring ei vastanud esmasele tulemusnäitajale, võrreldes platseebo + standardraviga (SoC, sealhulgas kortikosteroidid ja remdesiviir), olumiant + standardravi will Surmarisk vähenes 39% (p=0, 0018).