Savolitiniibil on palju üllatusi ja sellel on suur potentsiaal mitme vähi raviks

MET-i ebanormaalset aktiveerimist võib leida paljudes vähitüüpides, eriti kopsuvähi korral, mis on äärmiselt oluline juhtimissiht. MET protok onogeen eksisteerib inimese 7. kromosoomi pikal õlavarrel ja kodeeritud valgu produkt on c-MET valk, millel on türosiini kinaasi aktiivsus. Kasvajad võivad üliaktiveeritud HGF / MET raja kaudu omandada ebanormaalse proliferatsiooni ja agressiivsuse.

Savolitiniibi (AZD6094) avastas Hutchison Whampoa Pharmaceuticals ja praegu töötavad seda ühiselt välja Hutchison Whampoa Pharmaceuticals ja AstraZeneca. See on väga selektiivne c-Met retseptori türosiinkinaasi inhibiitor. Sel aastal toimunud' meditsiinikonverentsil oli Savolitinib meeldivalt üllatunud ja näitas suurt potentsiaali raviks.

1. MET mõjutab papillaarse neerurakk-kartsinoomi prognoosi, MET-i inhibiitorid on paremad kui tavaline ravi

Papillaarne neerurakk-kartsinoom (PRCC) on kõige levinum mitteselge neerurakk-kartsinoom, moodustades umbes 10% kuni 15% neeru pahaloomulistest kasvajatest. Kuna mõnede PRCC patsientide patogeneesiks võivad olla MET-onkogeeni mutatsioonid, võib MET-i mutatsiooni signaaliraja pärssimine olla sobiv sihipärane ravi. 2020. aasta Ameerika kliinilise onkoloogia konverents (ASCO) kuulutas välja III faasi SAVOIRi uuringu tulemused, et veelgi hinnata Savolitiniibi efektiivsust võrreldes tavalise sunitiniibiraviga MET-põhise PRCC korral.

See on avatud randomiseeritud kliiniline uuring. Metastaatilise PRCC-ga patsiendid, kellel olid kinnitatud MET-mutatsioonid (MET ja / või HGF amplifikatsioon, 7. kromosoomi ja / või MET-kinaasi domeeni mutatsioonide arvu suurenemine) jagati juhuslikult kahte rühma, vastavalt said Savolitinibi ravi (600 m, üks kord päevas) ja ravi sunitiniibiga. (50 mg, üks kord päevas), ravi 4 nädalat / peatus 2 nädala jooksul. Peamine uuringu tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemuse (PFS) sõltumatu hindamiskomisjoni (BICR) hinnang vastavalt RECIST 1.1-le. Sekundaarsed tulemusnäitajad hõlmavad üldist elulemust (OS), objektiivse ravivastuse määra (ORR) ning ohutust ja talutavust.

Alates 2019. aasta augustis toimunud andmete piiramisest randomiseeriti 180 kavandatud patsiendist ainult 60 (sivotiniib n=33, sunitiniib n=27). Enamikul patsientidest on suurenenud 7. kromosoomi arv (savolitiniib 91%; sunitiniib 96%) ja nad ei ole varasemat ravi saanud (savolitiniib 85%; sunitiniib 93%).

Savolitiniibi rühmaga võrreldes paranesid Savolitiniibi rühma PFS, OS ja ORR arvuliselt: Savolitiniibi rühma ja sunitiniibi rühma PFS olid 7,0 kuud vs 5,6 kuud (HR=0,71, P=0,313); OS olid hindamata vs 13,2 kuud (HR=0,51, P=0,110); ORR oli vastavalt 27% (9/33) vs 7% (2/27), 6-kuuline haiguse tõrje määr (DCR). See on 48% vs 37% ja 12-kuuline DCR on 30% vs 22%.

Ehkki patsientide arv ja jälgimisaeg on piiratud, on Syvotinib näidanud julgustavat efektiivsust ja võrreldes sunitiniibiga on selle ohutus märkimisväärselt paranenud.

2. MET-i inhibiitorid võivad oluliselt pärssida MET-ga amplifitseeritud maovähirakkude kasvu

Mütsiini ebanormaalne ekspressioon võib soodustada epiteeli-mesenhümaalset üleminekut (EMT), mis viib kasvaja moodustumiseni. Kasvajaga seotud rajad hõlmavad c-MET ja β-kateniiniga seotud mutsiini. 2020. aastal teatas ASCO põhiuuringust, milles uuriti MET, MUC5AC, MUC5B ja MUC6 EMT signaaliradade ekspressiooniomadusi inimese maovähi (GC) rakuliinides ning selgitati veelgi nende rakuliinide tundlikkuse erinevusi Tepotiniibi suhtes.

Uuringus hinnati Tepotiniibi kasvajavastast toimet GC rakuliinides. Tepotiniibi mõju rakkude eluvõimele (IC50), apoptootilisele rakusurmale, EMT, c-MET ja β-kateniini signaaliradadele analüüsiti MTS, voolutsütomeetria, western blot-meetodi ja reaalajas PCR (qRT-PCR) meetoditega.

Tepotiniibil on annusest sõltuv kasvu inhibeeriv toime SNU620, MKN45 ja KATO Ⅲ rakkudele, mida amplifitseeritakse c-MET abil, ja see võib esile kutsuda apoptoosi, kuid Tepotiniibil puudub terapeutiline toime vähendatud c-MET-ga MKN28 ja AGS rakkudele. Tepotiniib võib oluliselt vähendada fosforüülitud c-MET, kogu c-MET, fosforüülitud ERK, kogu ERK, β-kateniini ja c-Myc valkude taset SNU620 ja MKN45 rakkudes. Vastupidi, ravim on vähem aktiivne KATO Ⅲ rakkudes. Tepotiniib vähendas oluliselt MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B ja c-Myc ning teiste EMT-d soodustavate geenide ekspressiooni GC-rakkudes ekspresseerivates MET-s ning suurendas GSK3β ja ECAD ning teiste MUC5AC ja MUC6 EMT inhibeerivate geenide ekspressiooni. Hiire siiriku mudelis vähenes hiirte kasvaja maht Tepotinib 10mg / kg / d päevas suukaudse ravi rühmas märkimisväärselt ja histoloogiliselt põhjustas Tepotinib rohkem nekroosi kui kontrollgrupp.

Andmed näitavad, et Tepotiniibil võib olla terapeutiline toime c-MET-ga amplifitseeritud GC-le ja selle ravitoime kinnitamiseks on vaja kliinilisi uuringuid.

3. Mitteväikerakuline kopsuvähk - Sevotiniibi koduse II faasi registreeritud kliiniline uuring (NCT02897479)

ASCO aastakoosolekul 2020. aastal teatas Shanghai Jiaotongi ülikooli rindkere haigla professor Lu Shuni meeskond MET 14 eksoni vahelejätmise PSC (pulmonaalne sarkoomatoidne kartsinoom) või teiste NSCLC alatüüpide ravist Syvotinibiga. Kliiniliste uuringute uusimad tulemused. Sellesse Hiina mitme keskuse, ühe käega II faasi uuringusse kaasati 70 MET 14 eksoni hüppemutatsiooniga patsienti. PSC suhe oli koguni 35,7% ja teiste NSCLC alatüüpide puhul 45 juhtumit (64,3%). Patsient sai 600 mg Syvotiniibi (kaal ≥ 50 kg) või 400 mg (kehakaal&<50 kg)="" üks="" kord="" päevas="" 21="" päeva="" jooksul,="" kuni="" haigus="" progresseerus="" või="" ilmnes="" vastuvõetamatu="" toksilisus.="" peamine="" uuringu="" tulemusnäitaja="" on="" objektiivse="" ravivastuse="" määr="" (orr),="" mille="" hindab="" sõltumatu="" läbivaatamiskomitee="" (irc)="" vastavalt="" standardile="" recist="" v1.1.="" sekundaarsed="" tulemusnäitajad="" hõlmavad="" haiguse="" tõrje="" määra="" (dcr),="" remissiooni="" kestust="" (dor),="" aega="" toimeni="" (ttr),="" pfs-i,="" 6-kuulist="" pfs-i="" määra,="" üldist="" elulemust="" (os),="" ohutust="" ja="">

Patoloogilistel alatüüpidel põhineva alagrupianalüüsi kohaselt oli PSC patsientide ORR 50%, DCR 90% ja DoR ei olnud veel saavutatud; teiste NSCLC alatüüpidega patsientide ORR oli 48,8%, DCR oli 95,1% ja DoR ulatus 9,6 kuuni ning keskmine PFS oli 9,7 kuud. Raviliinide arvul põhineva alarühma analüüsi kohaselt oli äsja ravitud patsientide ORR 54,2% ja DCR 95,8%; ravitud patsientide ORR oli 46,0% ja DCR 91,9% ning DoR-i ei olnud veel saavutatud.

Syvotiniibi raviga seotud kõrvaltoimed (AE) on enamasti 1. kuni 2. raskusastet. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥15%) hõlmavad perifeerset turset, iiveldust, kõrgenenud ASAT / ALAT taset ja oksendamist. Raviga seotud kõrvaltoimete tõttu oli ravi katkestamine madal, umbes 14%, interstitsiaalset kopsupõletikku ei esinenud.

Kuigi Hiinas pole ühtegi MET-TKI heaks kiidetud, on Hiina originaalse registreeritud kliinilise uuringu (NCT02897479) Hiina originaalne MET-TKI savolitiniib Hiina elanikkonnale andnud häid tulemusi. Selle uuringu põhjal on NMPA juba ravinud Savolitiniibi MET ravimisel. NSCLC uus ravimirakendus koos 14 eksoni vahelejätmise mutatsiooniga lisati prioriteetsesse ülevaatesse. Seni on kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid üle 1000 patsiendi kogu maailmas, näidanud Savolitinib hea kliinilise efektiivsusega mitmesuguste kasvajate puhul, millel on ebanormaalsed MET-geenid, ja sellel on vastuvõetavad ohutusomadused. Eeldame, et Savolitinib toob meile täiendavaid üllatusi järeluuringutes.