Nurgakivi farmaatsiapartneri projekt lõpetab pralsetiniibi jooksva pealekandmise kopsuvähi raviks USA FDA-sse!

Cornerstone Pharmaceuticals partner Blueprint Medicines teatas hiljuti, et on lõpetanud USA toidu- ja ravimiametile (RDA) sulandpositiivse mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) raviks mõeldud jooksva ravimitaotluse (jooksva NDA) esitamise. Taotlusele antakse prioriteetne ülevaade. Kui prioriteetse ülevaatuse kvalifikatsioon on omandatud, viiakse kirje ülevaatamine lõpule 6 kuu jooksul. Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et RET sulandpositiivse NSCLC-ga patsientidel, kes pole varem ravi saanud ja plaatinat sisaldavat keemiaravi saanud, on eelravi objektiivne ravivastuse määr (ORR) 73% ja 61 Püsiva remissiooni ja remissiooni kestuse mediaaniga (DOR) ei ole vastavalt saavutatud%.

Projekteerinud Blueprint Medicines, on pralsetiniib suukaudne, tugev ja väga selektiivne RET sulandumise ja mutatsioonide (sealhulgas ennustatavate resistentsusmutatsioonide) inhibiitor. Juunis 2018 sai CStone Pharmaceuticals ettevõttelt Blueprint Medicines kolme ravimi - pralsetiniibi, avapritiniibi ja figaogatinibi - ainuõigusliku arendamise ja turuleviimise loa Suur-Hiinas (Mandri, Hongkong, Macau ja Taiwan), Blueprint Medicines hoiab arengut ka teistes ravimites. maailmaosad ja õigus neid kolme ravimit turustada.

See NDA rakendus põhineb I / II faasi ARROW uuringu andmetel. Selles uuringus said RET-i sulandpositiivse NSCLC-ga patsiendid pralsetiniibi üks kord päevas {{1}} mg. Selle aasta jaanuari alguses avaldatud sõltumatu keskse ülevaate tulemused näitasid, et alates novembrist {{2}} {{3}} on andmete esitamise tähtaeg: (1) 80 RET sulandpositiivse NSCLC-ga patsientidel, kes olid varem saanud plaatina sisaldavat keemiaravi, oli pralsetiniibravi objektiivse ravivastuse määr (ORR) 6% 1% (95% CI: 50 -7 2%); kokku oli 95% patsientidest kasvaja kahanemine, millest 1 4% -l oli täielik tuumori taandareng ja keskmise DOR-i ei olnud veel saavutatud (95% CI: {{4} } 1. 3 kuud, hindamatu). (2) 2 6 äsja ravitud (varem ravimata) RET-i sulandumisega positiivse NSCLC-ga patsiendi seas oli pralsetiniibravi ORR 73% (95% CI: 5 {{ 16}} - 88%) ja 1 2% patsientidest saavutas täieliku remissiooni (CR). Kõigil patsientidel oli kasvaja kahanemine. (3) Selle uuringu ohutus on kooskõlas varasemate aruannetega, pralsetiniib on hästi talutav, enamik kõrvaltoimeid on 1 või 2 raskusastmega ja ainult 4% kõigist ARROW uuringusse kaasatud patsiendid on seotud raviga Kõrvaltoimed pralsetiniibiravi katkestasid.

Pralsetiniibi molekulaarstruktuur

RET-aktiveeritud fusioonid ja mutatsioonid on paljude vähitüüpide, sealhulgas NSCLC ja MTC, peamised haiguste edasiviijad. RET sulandumine hõlmab umbes 1-2% NSCLC patsientidest ja umbes 10-20% kilpnäärme papillaarse kartsinoomiga patsientidest, samas kui RET mutatsioonid hõlmavad umbes 90% kaugelearenenud MTCga patsientidest. Lisaks täheldatakse madala sagedusega RET muutusi ka kolorektaalvähi, rinnavähi, kõhunäärmevähi ja muude vähivormide korral ning RET sulandumist täheldatakse ka NSCLC patsientidel, kellel on ravimresistentsus ja EGFR-i mutatsioonid.

Praegu puuduvad heakskiidetud ravimeetodid, mis saaksid valikuliselt suunata RET-ajendatud vähkkasvajaid, ehkki mõne heakskiidetud multi-kinaasi inhibiitori (MKI) RET aktiivsust hinnatakse kliinilistes uuringutes. Praeguseks on RET inhibeerimisele omistatav kliiniline aktiivsus nende heakskiidetud MKI-de osas ebakindel, mis võib olla tingitud RET ebapiisavast inhibeerimisest ja sihtkohavälisest toksilisusest. Seetõttu on pikaajalise kliinilise kasulikkuse tagamiseks kiireloomuline vajadus täppisteraapiate järele, mis valikuliselt suunaksid RET muutusi ja ennustaksid ravimresistentseid mutatsioone.

Pralsetiniib on suukaudne (üks kord päevas) väga tõhus ja väga selektiivne ravim, mis on suunatud kantserogeensete RET variantide vastu. Blueprint Medicines on kliinilises arenduses pralsetiniibi raviks RET variandi mitteväikerakk-kopsuvähi, kilpnäärme medullaarse kartsinoomi ja muude tahkete kasvajatega patsientide raviks. Ameerika Ühendriikides on FDA määranud pralsetiniibi läbimurdeteraapia patsientide raviks RET-i sulandunud NSCLC-ga, mis on edenenud plaatinat sisaldava keemiaravi kaudu, ja RET-i mutantse kilpnäärme kartsinoomi (MTC) patsientidel, kes vajavad süsteemset ravi ja puuduvad muud ravivõimalused. .

Pralsetiniibi töötas välja Blueprint Medicines'i uurimisrühm, kasutades selle patenteeritud ühendite kogu. Prekliinilistes uuringutes on pralsetiniib alati näidanud sub nanomolaarse tiitri esinemist kõige tavalisemate RET geeni sulandumiste, aktivatsioonimutatsioonide ja ravimresistentsete mutatsioonide vastu. Lisaks on pralsetiniibi selektiivsus RET suhtes märkimisväärselt paranenud võrreldes heakskiidetud multi-kinaasi inhibiitoritega, millest RET efektiivsus suureneb enam kui 90 korda võrreldes VEGFR-iga 2. Primaarsete ja sekundaarsete mutatsioonide pärssimisega loodetakse, et pralsetiniib ületab ja hoiab ära kliinilise ravimresistentsuse ilmnemise. Selle raviga loodetakse saavutada pikaajaline kliiniline remissioon patsientidel, kellel on erinevad RET variandid, ja selle ohutus on hea.