Esimene DPP1 inhibiitor Brensocatib vähendab märkimisväärselt kopsude ägenemise ohtu!

Insmed on ülemaailmne biofarmatseutiline ettevõte, mis on pühendatud raskete haruldaste haigustega patsientide elu muutmisele. Hiljuti teatas ettevõte, et II faasi WILLOW uuringu lõplikud tulemused, milles hinnati brensokatiibi (varem tuntud kui INS1007) mitte-tsüstilise fibroosi bronhiektaasi (NCFBE) ravis, on avaldatud New England Journal of Medicine (NEJM) [vt :DPP-1 inhibiitori Brensocatib 2. faasi uuring bronhiektaasis]. Uued uuringute alarühma analüüsi andmed tehti teatavaks ka samal päeval toimunud Euroopa hingamisteede seltsi (ERS) aastakoosoleku veebikohtumisel 2020. aastal.

brensokatatiib on uus, klassi esimene, suukaudne, pöörduv dipeptidüülpeptidaas 1 (DPP1) inhibiitor, mis on praegu väljatöötamisel bronhiektaasi ja muude põletikuliste haiguste raviks. Ameerika Ühendriikides on brensokatsiibile antud täiskasvanud NCFBE raviks ja haiguse süvenemise vähendamiseks läbimurre ravimimärk (BTD). Praegu puudub NCFBE jaoks spetsiifiline ravi.

WILLOW uuringu tulemused näitasid, et võrreldes platseeboga vähendas brensokatatiib NCFBE-ga patsientidel kopsude ägenemise riski oluliselt. Arvestades põletiku, kopsukahjustuste ja infektsioonide nõiaringi ning heakskiidetud ravimravi praegust puudumist, on need leiud kriitilised.

WILLOW on ülemaailmne, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga II faasi uuring, milles hinnati brensokatatiibi efektiivsust ja ohutust NCFBE-ga täiskasvanud patsientide ravis. Tulemused näitasid, et uuring jõudis esmase tulemusnäitajani: platseeboga võrreldes pikendas kaks brensokatatiibi annust (10 mg ja 25 mg) 24 nädala (6 kuu) raviperioodi jooksul oluliselt aega esimese kopsu ägenemiseni (10 mg rühm p=0,03; 25 mg rühm p=0,04). Katse ajal oli 10 mg rühmas 42% madalam ägenemise risk võrreldes platseebogrupiga (HR=0,58, p=0,03) ja 25 mg rühmas oli ägenemise oht 38% väiksem kui platseebo rühm (HR=0,62, p=0,046).

Lisaks vähendas brensokatsiib oluliselt ka kopsude ägenemiste esinemissagedust võrreldes platseeboga (uuringu peamine sekundaarne tulemusnäitaja). Konkreetsed andmed on järgmised: Võrreldes platseebogrupiga vähenes kopsu ägenemise esinemissagedus 10 mg ja 25 mg rühmas vastavalt 36% (p=0,04) ja 25% (p=0,17). Lisaks vähenes 24-nädalase raviperioodi jooksul aktiivse neutrofiilide elastaasi (NE) kontsentratsioon röga annusest sõltuvalt võrreldes platseeboga.

Oluline on see, et vanusepõhise NE algkontsentratsiooni, varasema ägenemiste anamneesi, bronhiektaasi raskusastme ja kopsufunktsiooni põhjal tehtud alarühma uuringute tulemused on järjepidevad. NEJMi artikli juhtiv autor dr James Chalmers, hingamisteede meditsiiniprofessor ja Ühendkuningriigi Dundee ülikooli meditsiinikooli konsultatsiooniarst, ütles:" WILLOW uuring näitas, et NCFBE-ga patsientidel anamneesis sagedased ägenemised, pikendab brensokatsiibravi märkimisväärselt aega esimese ägenemiseni. Samuti vähendab see ägenemise riski kogu raviperioodi vältel. Võrreldes platseeboga on aasta ägenemise määr samuti madalam. Arvestades heakskiidetud ravimiteraapia puudumist bronhoektaasiaga patsientide haigestumuse ja suremuse peamise põhjustaja vähendamiseks, on need Tulemused kinnitavad ka brensokatatiibi uut toimemehhanismi ja toovad esile neutrofiilse seriini proteaasi aktiivsuse vähendamise võimalikke eeliseid."

Lisaks NEJM-is avaldatud uurimistulemustele tehti ERS-i rahvusvahelisel konverentsil teatavaks uued WILLOW-uuringu andmed. Alarühma analüüs näitas, et haiguse algtaseme, Pseudomonas aeruginosa nakkuse ja röga NE kontsentratsiooni põhjal analüüsitud patsientide alarühmas pikendas brensokatatiib esmakordse ägenemiseni kuluvat aega ja vähendas ägenemissagedust. Lisaks vähendab brensokatiib kõigi kolme neutrofiilse seriini proteaasi (NSP) (NE, proteaas 3 ja katepsiin G) kontsentratsiooni röga.

WILLOW uuringus oli brensokatiib üldiselt hästi talutav. Platseeboga, 10 mg brensokatatiibiga ja 25 mg ravitud patsientide katkestamise põhjustanud kõrvaltoimete esinemissagedus oli vastavalt 11%, 7% ja 7%. Kõige tavalisemad kõrvaltoimed brensokatatiibiga ravitud patsientidel olid köha, peavalu, suurenenud röga, hingeldus, nakkusliku bronhiektaasi ägenemine ja kõhulahtisus.

Mitte-tsüstiline fibroosne bronhiektaas (NCFBE) on tõsine krooniline kopsuhaigus, mille korral bronhid on infektsiooni, põletiku ja kopsukoekahjustuse ringluse tõttu püsivalt laienenud. Seda haigust iseloomustab sagedane kopsu halvenemine, mis nõuab antibiootikumravi ja / või haiglaravi. Haiguse sümptomiteks on krooniline köha, röga liigne sekretsioon, õhupuudus ja korduvad hingamisteede infektsioonid, mis võivad põhihaigust halvendada. NCFBE mõjutab umbes 340 000 kuni 520 000 patsienti Ameerika Ühendriikides. Praegu pole USA-s, Euroopas ja Jaapanis NCFBE-le konkreetset ravi.

brensokatatiib on väikese molekuliga suukaudne pöörduva toimega dipeptidüülpeptidaas I (DPP1) inhibiitor, mille Insmed on välja töötanud bronhektaasia raviks. DPP1 on ensüüm. Kui luuüdis moodustuvad neutrofiilid, vastutab see neutrofiilse seriini proteaaside (NSP), näiteks neutrofiilide elastaasi, aktiveerimise eest.

Neutrofiilid on kõige tavalisem valgete vereliblede tüüp ja neil on oluline roll patogeenide hävitamisel ja põletiku reguleerimisel. Kroonilise põletikulise kopsuhaiguse korral akumuleeruvad neutrofiilid hingamisteedesse, põhjustades NSP-i üliaktiivsust, mis põhjustab kopsu hävimist ja põletikku. brensokatatiib võib vähendada põletikuliste haiguste, näiteks bronhiektaasi kahjustust, pidurdades DPP1 ja selle NSP aktivatsiooni.

Insmed loodab alustada bronhiektaasi ravis brensokatatiibi III faasi projekti 2020. aasta teisel poolel.