Inhibiitor Iptacopan on efektiivne paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria (PNH) ravis!

Novartis teatas hiljuti iptakopaani (LNP023) 2. faasi kliinilise uuringu (NCT03896152) andmetest paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria (PNH) ravis. Tulemused näitasid, et PNH patsientidel, kes ei olnud varem saanud C5 inhibiitorit, vähendas iptakopaanmonoteraapia 12 nädala jooksul oluliselt intravaskulaarset ja ekstravaskulaarset hemolüüsi ning enamik patsiente saavutas kiire ja pikaajalise paranemise ilma vereülekandeta. Selles uuringus oli iptakopan hästi talutav ja ootamatuid ohutustulemusi ei esinenud.

Uued uurimistulemused näitavad iptakopani potentsiaali PNH monoteraapiana. Teise varem "Lancet Hematology" avaldatud avatud II faasi uuringu (NCT03439839) tulemused näitasid, et aktiivse hemolüüsiga PNH pärast standardse raviravi saamist (C5 inhibiitor Soliris [eculizumab]) Patsientidel parandas iptakopan lisaravina oluliselt haiguse aktiivsuse hematoloogilist ravivastust ja biomarkereid. Solirise- ravi katkestanud patsientidel jätkus see kasu.

PNH on haruldane, eluohtlik verehaigus, mida iseloomustab komplemendist tingitud hemolüüs, tromboos ja luuüdi funktsiooni halvenemine, mis põhjustab aneemiat, väsimust ja muid kurnavaid sümptomeid, mis võivad tõsiselt mõjutada patsiendi elukvaliteeti. Hoolimata praeguste C5-vastaste standardravimeetodite kasutamisest raviks, on suur osa PNH patsientidest endiselt aneemilised ja sõltuvad vereülekannetest.

Iptakopani keemiline struktuur

iptakopan on esmaklassiline, suukaudne, tugev, selektiivne, väike molekul ja pöörduv B-faktori inhibiitor. Faktor B on peamine seriini proteaas komplementsüsteemi alternatiivsel teel. Praegu töötatakse iptakopaati välja mõnede neeruhaiguste raviks, mis on seotud komplemendi süsteemiga ja millel on märkimisväärsed rahuldamata vajadused, sealhulgas paroksüsmaalne öine hemoglobinuuria (PNH), IgA nefropaatia (IgAN), C3 glomerulaarhaigus (C3G), ebatüüpiline hemolüütiline ureemiline sündroom (aHUS), membranoosne nefropaatia (MN).

Hiljuti avaldatud II faasi andmed näitasid, et IgAN- i ravi iptakopaaniga vähendas proteinuuriat ja stabiliseeris neerufunktsiooni ning C3G ravi vähendas hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) ja stabiliseeritud neerufunktsiooni langust.

iptakopan on Novartise neeruhaiguste torujuhtme kõige arenenum vara ja selle eesmärk on täiendav alternatiivne rada, mis on komplemendil põhineva neeruhaiguse (CDRD) peamine tõukejõud. Varem on USA FDA ja ELi EMA andnud iptakopaanile harva kasutatava ravimi nimetuse (ODD) PNH ja C3G raviks, ODD IgAN-i raviks EMA poolt, läbimurdelise ravimi nimetuse (BTD) PNH raviks FDA poolt ja C3G EMA prioriteetse ravimi kõlblikkuse (PRIME) poolt.

Komplemendi aktiveerimise kaskaadi-PNH ravi modulatsiooni sihtmärk

NCT03896152 on mitme riigi, mitmekeskuseline, avatud, randomiseeritud, 2-kohort, 2. See viidi läbi 13 PNH- ga täiskasvanud patsiendil, kellel oli esimese 3 kuu jooksul aktiivne hemolüüs ja kes ei saanud komplemendi supressiooni ravi. Iptakopani efektiivsus, ohutus, farmakokineetika/farmakodünaamika monoteraapiana.

Tulemused näitasid, et kõik patsiendid, kes lõpetasid 12- nädalase ravi (n=11), saavutasid esmase tulemusnäitaja: laktaadi dehüdrogenaasi (LDH) taset vähendati vähemalt 60%. LDH on intravaskulaarse hemolüüsi biomarker. Oluline on, et välja arvatud ühel patsiendil, kes sai ühe punaliblede (RBC) vereülekande, ei olnud ülejäänud patsientidel 12- nädalase raviperioodi jooksul vereülekannet. Paranesid ka patsiendi teised hemolüüsi biomarkerid, kusjuures PNH RBC osakaal suurenes märkimisväärselt, mis näitab, et nii intravaskulaarne kui ka ekstravaskulaarne hemolüüs olid täielikult kontrollitud.

12- nädalase raviperioodi jooksul ei teatatud tõsistest kõrvaltoimetest ega trombemboolilistest kõrvaltoimetest ning ootamatuid ohutustulemusi ei esinenud. Kaks patsienti katkestasid iptakopaanravi enne 12- nädalase ravi lõpetamist: üks patsient oli tingitud mittekergest peavalust ja teine patsient oli tingitud arsti otsusest olemasoleva neutropeenia süvenemise tõttu. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid peavalu (31%), ebamugavustunne kõhus (15%), kõrgenenud vere leeliseline fosfataas (15%), köha (15%), orofarüngeaalne valu (15%), palavik (kehatemperatuuri tõus); 15%), ülemiste hingamisteede infektsioon (15%).

John Tsai, ülemaailmse uimastiarenduse juht ja Novartise peaarst, ütles: "PNH on haruldane, eluohtlik verehaigus, mis nõuab uusi ravivõimalusi. Need positiivsed tulemused tugevdavad veelgi iptakopaati kui paljutõotavat suukaudset monoteraapiat. Potentsiaali. Meil on hea meel jätkata käimasolevas 3. faasi uuringus iptakopani kui PNH-ravi uue standardi potentsiaali uurimist."