USA FDA keeldub heaks kiitmast NHE3 inhibiitorit Tenapanor-2/2

2017. aasta detsembris omandas Fosun Pharma Ardelyxilt Hiina (sh Mandri -Hiina, Hongkongi ja Aomeni erihalduspiirkonnad) Tenapanori eksklusiivse arendus- ja turustuslitsentsi. Septembris 2019 võeti vastu tenapanori tablettide IBS-C kliiniliste uuringute taotlused; detsembris 2019 võeti vastu tenapanori tablettide hüperfosfateemia kliiniliste uuringute taotlused.

IBS-C ravis vähendab tenapanor naatriumi imendumist peensooles ja käärsooles, inhibeerides NHE3 soole epiteelirakkude ülemisel pinnal, mis suurendab vee sekretsiooni soolestiku luumenisse, kiirendades seeläbi soolestikku peristaltikat ja muudab väljaheite pehmemaks ja lõdvemaks. IBS-C-ga patsientidel on suurenenud roojamine ja vähenenud kõhuvalu. Loomamudelites on näidatud, et tenapanor vähendab ka kõhuvalu, vähendades vistseraalset ülitundlikkust ja soolestiku läbilaskvust. Käärsoole ülitundlikkuse roti mudelis vähendas tenapanor vistseraalset hüperalgeesiat (VHL) ja normaliseeris käärsoole sensoorsete neuronite erutuvust.

USA -s kiitis 2020. aasta septembris FDA heaks tenapanori (kaubanimi: Ibsrela, 50 mg tabletid). Ravimit võetakse suu kaudu kaks korda päevas IBS-C täiskasvanud patsientide raviks, suurendades roojamist ja vähendades kõhuvalu. Tuleb märkida, et IBS-C ravis on ravimi Ibsrela märgistusel kaasas musta kasti hoiatus: see näitab, et lastel on tõsise dehüdratsiooni oht. Ravimit on keelatud kasutada alla 6 -aastastel patsientidel. Noortel rottidel võib tenapanor põhjustada surma, eeldatavasti dehüdratsiooni tõttu. Ibsrelat ei tohi kasutada 6 ... 12 -aastastel patsientidel. Ibsrela ohutus ja efektiivsus alla 18 -aastastel lastel ei ole tõestatud.

tenapanori toimemehhanism

Hüperfosfateemia ravis CKD dialüüsi saavatel patsientidel, kuna NHE3 ülesanne on vahetada prootoneid (H +) ja absorbeerida naatriumi (Na +), pärsib tenapanor NHE3 soole epiteelirakkude ülemisel pinnal ja suurendab rakusiseseid prootoneid (H +). Prootonid (H +) pinguldavad selektiivselt rakkudevahelisi ühendusi, põhjustades konformatsioonilisi muutusi epiteelirakkude ühendustes, vähendades fosfaatspetsiifilist läbilaskvust, põhjustades paratsellulaarseid radu (paratsellulaarsed rajad, peamine tee fosfaadi imendumiseks toidus). fosfaadi sisaldus väheneb, vähendades seeläbi fosfori taset. Paratsellulaarne rada viitab rajale, mille kaudu toitained ja vesi sisenevad rakkudevahelisse ruumi külgnevate epiteelirakkude tihedate ühenduste kaudu ja seejärel verre. Kliinilised ja prekliinilised andmed näitavad, et tenapanoor pärsib NHE3 ja ei mõjuta makromolekulide imendumist.

Ardelyx on läbi viinud kolm 3. faasi kliinilist uuringut, et hinnata tenapanori efektiivsust ja ohutust seerumi fosfori kontrollimisel kroonilise neeruhaiguse dialüüsiga täiskasvanud patsientidel: (1) 2 monoteraapia uuringut-lühiajaline monoteraapia 3. faasi BLOCK-uuring (n=219, 12 nädalat) ), pikaajaline üheainne ravi 3. faasi PHREEDOM-uuring (n=423, 52 nädalat); (2) 1 kahe mehhanismiga uuring-3. etapi AMPLIFY uuring (n=235, 4 nädalat), milles hinnatakse tenapanori kombinatsiooni.

Kõik kolm faasi 3 uuringut vastasid esmastele ja peamistele sekundaarsetele tulemusnäitajatele: tenapanor, lühiajaline, pikaajaline ja kombinatsioon fosfaadisidujatega vähendas oluliselt seerumi fosforitaset. Ardelyx viib läbi ka avatud laiendusuuringu NORMALIZE (n=171), et hinnata tenapanori võimet üksinda või kombinatsioonis sevelameeriga saavutada normaalne fosforitase (2,5–4,5 mg/dl).