AstraZeneca/Merski uus suukaudne kinaasi inhibiitor Koselugo sai ELilt tingimusliku heakskiidu!

AstraZeneca ja Merck& Co teatas hiljuti, et tema suunatud vähivastane ravim Koselugo (selumetiniib), on saanud Euroopa Komisjonilt (EÜ) tingimusliku heakskiidu. See ravim on uut tüüpi suukaudne kinaasi inhibiitor, mida saab kasutada 3 -aastastel ja vanematel aastatel. See heakskiit muudab Koselugo esimeseks ravimiks NF1 raviks Euroopas. Enne seda heakskiitu oli kirurgiline sekkumine ainus ravivõimalus NF1 -ga laste raviks EL -is. See heakskiit on oluline samm edasi nende kasvajate kurnavate mõjude käsitlemisel.

NF1 on kurnav närvisüsteemi geneetiline haigus, mille esinemissagedus üle maailma on üks juht iga 3000 inimese kohta. 30–50% -l NF1-ga patsientidest esineb kasvaja närvikoorel (plexiformne neurofibroom [PN1]), mis võib põhjustada selliseid kliinilisi probleeme nagu: moonutused, hingamisteede talitlushäired, nägemiskahjustus, põie/soole talitlushäired.

Aprillis 2020 kiitis USA FDA heaks Koselugo NF1-ga seotud sümptomaatiliste, mittetoimivate pleksiformsete neurofibroomide (PN) raviks ≥ 2-aastastel NF1-ga lastel. Väärib märkimist, et Koselugo on esimene ravim, mille USA FDA on heaks kiitnud NF1 raviks. Varem anti Koselugole NF1 raviks harva kasutatavate ravimite nimetus (ODD) ja läbimurderavimite nimetus (BTD). Koselugo on kinaasi inhibiitor, mis tähendab, et see võib toimida kasvajarakkude kasvu takistavate võtmeensüümide kaudu.

See heakskiit põhineb II faasi SPRINT Stratum 1 uuringu tulemustel. See on uuring, mida sponsoreerib National Cancer Institute (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project (CTEP). Asjakohased tulemused on avaldatud rahvusvahelises meditsiiniajakirjas&"New England Journal of Medicine [GG" "; (NEJM), vt:selumetiniiblastel, kellel on kasutamiskõlbmatu pleksivorm.

SPRINT Stratum 1 uuringus osales 50 pediaatrilist patsienti (keskmine vanus 10,2 aastat, vahemik: 3,5–17,4), neil lastel oli NF1 ja mittesobiv PN (määratletud kui mittetäielik resektsioon, kuid ei kujuta endast tõsist ohtu patsiendi PN-le). Kõige tavalisemad neurofibroomidega seotud sümptomid on moonutamine (44 juhtumit), motoorika düsfunktsioon (33 juhtumit) ja valu (26 juhtumit). Uuringus võtsid patsiendid suu kaudu 25 mg/m2 (heakskiidetud soovitatav annus) Koselugot kaks korda päevas, kuni seisund halvenes või tekkisid vastuvõetamatud kõrvaltoimed. Uuringu käigus hinnati rutiinselt patsiendi kasvaja mahu muutusi ja kasvajaga seotud haiguse sümptomeid ning määrati üldine ravivastuse määr (ORR), mis määratleti täieliku või osalise ravivastusena, mida kinnitas MRI 3-6 kuu jooksul (PN kasvaja maht vähenemine ≥ 20%) patsientide osakaal.

Andmed näitavad, et Koselugo (suu kaudu, kaks korda päevas) monoteraapial on patsientidele märkimisväärne kliiniline kasu: see võib pidevalt vähendada kasvaja suurust, leevendada valu, parandada igapäevast funktsiooni ja üldist tervisega seotud elukvaliteeti. Selles uuringus oli Koselugo ravi objektiivse ravivastuse määr (ORR) 66%ja 33 patsienti 50st kinnitasid osalist ravivastust. ORR viitab patsientide protsendile, kellel on täielik remissioon (PN kadumine) või osaline remissioon (PR, kasvaja mahu vähenemine vähemalt 20%).

SPRINT Stratum 1 uuringu pikema järelkontrolli käigus saadud tõhususe ja ohutuse andmed on üks EL' Koselugo tingimusliku heakskiidu tingimustest.

Koselugo toimeaine selumetiniibi molekulaarstruktuur

NF1 on haruldane haigus, mis on kurnav, progresseeruv ja sageli moonutav. See haigus algab tavaliselt varakult ja on põhjustatud mutatsioonidest või spetsiifiliste geenide defektidest. NF1 diagnoositakse tavaliselt varases lapsepõlves. NF1 esineb umbes ühel lapsel 3000 -st, mida iseloomustavad nahavärvi muutused (pigmentatsioon), närvi- ja luukahjustused ning risk healoomuliste ja pahaloomuliste kasvajate tekkeks kogu elu jooksul. 30–50% NF1-ga patsientidest on üks või mitu plexiformset neurofibroomi (PN). PN -i peamine ravi on kirurgiline resektsioon. Kahjuks nende kasvajate asukoha või mahu tõttu ei sobi paljud patsiendid operatsiooniks. Lisaks kordub NP tavaliselt pärast optimaalset kirurgilist resektsiooni ja kujutab seetõttu olulist rahuldamata meditsiiniliste vajaduste valdkonda.

Koselugo toimeaine onselumetiniib, mis on suukaudne, tugev ja selektiivne MEK1/2 kinaasi inhibiitor. NF1 geen kodeerib neurofibromiini (neurofibromiini), mis reguleerib negatiivselt RAS/MAPK rada ja aitab kontrollida rakkude kasvu, diferentseerumist ja ellujäämist. NF1 geeni mutatsioonid võivad põhjustada RAS/RAF/MEK/ERK signaaliraja düsregulatsiooni, mis võib põhjustada rakkude kontrollimatut kasvu, jagunemist ja replikatsiooni ning võib põhjustada kasvaja kasvu. Selumetiniib inhibeerib potentsiaalselt kasvaja kasvu, inhibeerides sellel teel MEK ensüümi. Praegu hinnatakse selumetiniibi üheainsa ravimina ja kombineeritakse teiste ravimeetoditega mitut tüüpi kasvajate raviks kliinilistes uuringutes.

selumetiniibavastas Array BioPharma ja AstraZeneca andis 2003. aastal ühendile ainuõigused kogu maailmas. 2018. aasta juulis sõlmisid AstraZeneca ja Merck onkoloogia strateegilise koostöö, et ühiselt arendada ja turustada selumetiniibi ja PARP inhibiitorit Lynparza globaalses mastaabis. Praegu viivad mõlemad osapooled läbi I/II faasi kliinilisi uuringuid SPRINT, et uurida selumetiniibi võimalikku kasu lastel, kellel on mittetöötav NF1-ga seotud pleksiformne neurofibroom (PN). Koselugo [39] kliinilised uuringud täiskasvanud NF1-PN patsientidega ja eakohane ravimvormi uuring pediaatrilistele patsientidele on kavas alustada käesoleval aastal.