Bluebird Bio Skysona on kinnitamisel: esimene geeniteraapia aju neerupealiste leukodüstroofia (CALD) raviks!

Bluebird Bio teatas hiljuti, et Euroopa Ravimiameti (EMA) inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee (CHMP) on andnud positiivse arvamusavalduse, soovitades heaks kiita Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D), mis on ühekordne soo geeniteraapia kasutatakse alla 18-aastaste patsientide raviks, kellel on ABCD1 geenimutatsioonid, kellel ei ole HLA-sobivaid õdede-vendade vereloome tüvirakkude (HSC) doonoreid ja varajane aju adrenoleukodüstroofia (CALD). 2018. aasta juulis andis EMA Skysona' s prioriteetse uimastikvalifikatsiooni (PRIME) CALD raviks ja andis varem harva kasutatavate ravimite kvalifikatsiooni (ODD).

Nüüd esitatakse inimravimite komitee arvamused Euroopa Komisjonile (EÜ) läbivaatamiseks, kes teeb tavaliselt lõpliku läbivaatamisotsuse järgmise kahe kuu jooksul. Kui see heaks kiidetakse, saab Skysonast esimene ja ainus CALD geeniteraapia. CALD on haruldane neurodegeneratiivne haigus, mis esineb lapsepõlves, mis võib põhjustada progresseeruva ja pöördumatu neuroloogilise kaotuse ja surma.

Bluebird Bio peaarst Richard Colvin ütles:&"; Skysona' ravi eesmärk on stabiliseerida haiguse progresseerumine CALD -ga lastel ilma sobiva õe -venna HSC doonorita, et vältida edasist neuroloogilist langust ja parandada nende noorte patsientide ellujäämist. See inimravimite komitee positiivne arvamus tähistab esimest regulatiivset heakskiidu soovitust mis tahes CALD geeniteraapiale, tuues meid lähemale ühekordse ja pikaajalise ravi turuletoomisele, mis võib stabiliseerida neuroloogilisi haigusi, vähendades samas allogeenseid tüvirakke. siirdamisega seotud (allo-HSCT) on selle laastava haigusega laste ainus ravivõimalus. Koos ALD kogukonna ja kliiniliste teadlastega oleme kõik optimistlikud, et on uus lootus, et seda võidakse varsti CALD patsientidele pakkuda."

CALD (suurema pildi nägemiseks klõpsake pildil, pilt pärineb kirjandusest: DOI: 10.3892/etm.2019.7804)

Neerupealiste leukodüstroofia (ALD) on haruldane X-seotud ainevahetushäire, mis mõjutab peamiselt mehi; kogu maailmas on hinnanguliselt igal 21 000 meessoost vastsündinul diagnoositud ALD. Seda haigust põhjustavad mutatsioonid ABCD1 geenis, mis mõjutab neerupealiste leukodüstrofiini (ALDP) tootmist ja viib seejärel väga pika ahelaga rasvhapete (VLCFA) toksilise kuhjumiseni, peamiselt neerupealistes ja aju valges aines. selgroog. Umbes 40% ALD -ga poistest areneb CALD, mis on ALD kõige raskem vorm.

CALD on progresseeruv ja pöördumatu neurodegeneratiivne haigus, mis hõlmab müeliini hävitamist, mis on aju närvirakkude kaitsekest, mis vastutab mõtlemise ja lihaste kontrolli eest. CALD sümptomid tekivad tavaliselt lapsepõlves (keskmine vanus 7 aastat). Patsiendid' kognitiivsed funktsioonid ja füüsilised funktsioonid vähenevad kiiresti ja järk -järgult. Ilma ravita surevad peaaegu pooled patsiendid viie aasta jooksul pärast sümptomite ilmnemist.

Skysona on ühekordne geeniteraapia, mis kasutab in vitro transduktsiooniks Lenti-D lentiviiruse vektorit (LVV) ja lisab patsiendi' vereloome tüvirakkudele (HSC) funktsionaalse koopia ABCD1 geenist. Funktsionaalse ABCD1 geeni lisamine võib patsiendi kehas toota ALD valku, mis arvatavasti aitab kaasa VLCFA lagunemisele. Skysona -ravi eesmärk on stabiliseerida CALD progresseerumine, säilitades seeläbi neuroloogilise funktsiooni nii palju kui võimalik, sealhulgas motoorset funktsiooni ja suhtlemisoskust. Oluline on see, et Skysona puhul ei ole vaja hankida doonor HSC -d teiselt isikult.

Inimravimite komitee positiivne arvamus põhineb Starbeami 2. ja 3. faasi uuringu (ALD-02) efektiivsuse ja ohutuse andmetel. Kõik patsiendid, kes on ALD-102 uuringu lõpetanud, samuti need, kes viivad lõpule teise 3. faasi uuringu (ALD-104), peavad osalema pikaajalises järeluuringus (LTF-304).

Pöördelise ALD-102 uuringu esmane efektiivsuse tulemusnäitaja on ellujäämine 2 aastat pärast ravi, ühegi kuuest peamisest düsfunktsioonist (MFD) ei ilmnenud ja teine ​​allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine (allo-HSCT) või patsientide osakaal kellele anti päästerakud ja kes ei taganenud ega jätnud kahe aasta jooksul järelkontrolli. Kuus MFD -d on tõsised puuded, mida tavaliselt esineb CALD -s ja mida peetakse kõige sügavamaks mõjuks patsiendi' võimele iseseisvalt elada: suhtluskaotus, kortikaalne pimedus, vajadus mao toitmise järele, üldine pidamatus, sõltuvus ratastoolist ja autonoomse liikuvuse täielik kadumine.

Seni on Skysona-ravi saanud ALD-102 uuringus 32 patsienti. Viimase andmete katkestamise kuupäeva seisuga saavutas 90% (27/30) patsientidest 24-kuulise MFD-vaba elulemuse tulemusnäitaja. Lisaks, nagu varem mainitud, taandusid 2 patsienti uuringust, tuginedes uurija otsusele, ja ühel patsiendil tekkis haiguse kiire progresseerumine uuringu alguses, põhjustades hulgiskleroosi ja sellele järgneva surma.

ALD-102 uuringus säilis 26/28 hinnatava patsiendi neuroloogilise funktsiooni skoor (NFS) ≤1 punktini 24 kuuni ja 24 patsiendi NFS jäi muutumatuks, mis näitab, et enamiku patsientide neuroloogiline funktsioon on säilinud. Kõik ALD-102 uuringu lõpetanud patsiendid osalesid LTF-304 uuringu pikaajalises jälgimises. Keskmine jälgimisaeg oli 38,59 kuud (minimaalselt 13,4 kuud; maksimaalselt 82,7 kuud).

Selles uuringus kajastas ravivõimaluste (sh mobilisatsioon/aferees, konditsioneerimine ja Skysona infusioon) ohutus/talutavus peamiselt mobilisatsiooni/afereesi ja konditsioneerimise teadaolevaid mõjusid. Kliinilistes uuringutes täheldatud Skysona kõrvaltoimete hulka kuuluvad viiruslik tsüstiit, pantsütopeenia ja oksendamine.

Kliinilistes uuringutes (ALD-102/LTF-304 ja ALD-104) 51 patsiendil, kes said Skysona-ravi, ei teatatud transplantaat-peremehe vastu haigusest (GVHD), siiriku ebaõnnestumisest või äratõukereaktsioonist ega siirdamisega seotud surmast (TRM) , Replikatsiooni aktiivne lentiviirus. Lisaks ei ole teatatud lentiviiruse vektori vahendatud insertsioonmutatsioonidest, mis viiksid tuumorigeneesini, kaasa arvatud müelodüsplaasia, leukeemia või Skysonaga seotud lümfoom. Sellest hoolimata on pärast Skysona -ravi endiselt teoreetiline pahaloomuliste kasvajate oht. Mõnel Skysona -ravi saanud patsiendil on leitud kloonide laienemist, mis viib kloonide domineerimiseni ilma pahaloomuliste kasvajate kliiniliste tunnusteta.