Eisai toob Jaapani turule Tazveriku: esimese EZH2 inhibiitori

Eisai teatas hiljuti, et on Jaapani turul turule toonud vähivastase ravimi Tazverik (tazemetostaat, 200 mg tabletid). Ravim on näidustatud ägenenud või refraktaarse EZH2 mutatsiooniga positiivse follikulaarse lümfoomi (FL) patsientide raviks (kasutatakse ainult juhul, kui standardravi ei ole kohaldatav).

Tazveriku aktiivne farmatseutiline koostisosa on tazemetostaat, mis on suukaudne, teedrajav EZH2 väikemolekulide inhibiitor, mis on loodud Epizyme'i [39] patenteeritud tooteplatvormi abil. Ravim on epigeneetiline ravim, mis pärsib selektiivselt EZH2. EZH2 on histooni metüültransferaasi perekonna epigeneetiline ensüüm, millel arvatakse olevat kantserogeneesis oluline roll. Tazemetostaat pärsib EZH2, mis võib viia erinevate vähiga seotud geenide ekspressiooni kontrollimiseni, pärssides seeläbi vähirakkude proliferatsiooni. Eisai vastutab Jaapanis tazemetostaadi väljatöötamise ja turustamise eest, Epizyme aga kõigi väljaspool Jaapanit asuvate piirkondade eest.

Jaapanis kiideti Tazverik heaks juunis 2021. Heakskiit põhineb Jaapanis Eisai poolt läbi viidud mitmekeskuselise avatud üheosalise II faasi kliinilise uuringu (uuring 206) tulemustel ja teiste kliiniliste uuringute tulemustel. uuringud, mida Epizyme viis läbi väljaspool Jaapanit. Uuring 206 hõlmas retsidiivse või refraktaarse primaarse follikulaarse lümfoomiga (FL) patsiente, kellel olid positiivsed mutatsioonid EZH2 geenis. Esmane tulemusnäitaja oli objektiivne ravivastus (ORR) ja teisene tulemusnäitaja hõlmas ohutust.

Tulemused näitasid, et uuringu 206 uuring saavutas esmase tulemusnäitaja ja ületas eelnevalt määratud kasvaja remissiooni künnise, mis on statistiliselt oluline: sõltumatu läbivaatamiskomitee (IRC) hindamistulemuste kaudu said EZH2 mutatsiooniga positiivsed retsidiivsed või refraktaarsed FL-patsiendid (n=17) Üldine ravivastus (ORR) oli 76,5% (90% CI: 53,9-91,5). Uuringus täheldatud kõrvaltoimeteks raviperioodil (TEAE, esinemissagedus ≥25%) olid: haistmisfunktsiooni häired (52,9%), ninaneelupõletik (35,3%), lümfopeenia (29,4%) ja suurenenud kreatiinfosfokinaas veres (29,4%).

Eisai korraldab turuletulekujärgse eriuuringu (kõigi juhtumite jälgimine) kõigi Tazveriki kasutavate patsientide kohta, kuni saavutatakse eelnevalt kindlaksmääratud patsientide arv vastavalt MHLWi heakskiidutingimustele.

Follikulaarne lümfoom (FL) on madala astme B-rakuline lümfoom, mis moodustab 10–20% mitte-Hodgkini&lümfoomist (NHL). FL kasvab tavaliselt aeglaselt ja on keemiaravi suhtes tundlik. Kuna FL kordub sageli korduvalt, on seda siiski raske ravida ja tuleb välja töötada uued ravistrateegiad. Aruannete kohaselt on 7-27% FL-st funktsionaalse võimenduse mutatsioonid EZH2 geenis. Jaapanis on ligikaudu 600–2400 FL-patsienti, kellel on EZH2 mutatsioonid. Mais 2021 kiideti Roche Diagnostics KK' s cobas EZH2 mutatsiooni testtoode heaks EZH2 geenimutatsiooni diagnostilise testtoote kaaslaseks.

tazemetostaat on suukaudne, tugev, teedrajav EZH2 inhibiitor. EZH2 on histooni metüültransferaas. Kui see aktiveeritakse ebanormaalselt, põhjustab see rakkude proliferatsiooni kontrollivate geenide reguleerimist, mis võib põhjustada mitte-Hodgkini&39 lümfoomi (NHL) ja teiste tahkete kasvajarakkude piiramatut ja kiiret kasvu. Tazemetostaat võib avaldada kasvajavastast toimet, inhibeerides ensüümi EZH2 aktiivsust. Kliinilistes uuringutes on tazemetostaat näidanud võimet kasvajaid ohutult ja tõhusalt vähendada või isegi kõrvaldada ravi varases staadiumis.

Tazemetostaadi molekulaarstruktuur

Ameerika Ühendriikides sai tazemetostaat (kaubanimi: Tazverik) jaanuaris 2020 kiirendatud FDA heakskiidu metastaatilise või lokaalselt levinud epiteeli sarkoomiga (ES) laste ja täiskasvanud patsientide raviks, kes on 16 -aastased ja vanemad ning ei vasta täielik resektsioon. Heakskiit põhineb II faasi kliinilise uuringu ravivastuse andmetel. Tulemused näitasid, et ES kohordi üldine ravivastus (ORR) oli 15% ja 67% patsientidest oli ravivastus (DOR) ≥ 6 kuud. Väärib märkimist, et tazemetostaat on esimene USA FDA poolt heaks kiidetud EZH2 inhibiitor ja esimene ravi, mille agentuur on heaks kiitnud spetsiaalselt ES patsientidele, tähistades verstaposti ES kliinilises ravis.

Juunis 2020 sai USA FDA taas heakskiidu tazemetostaadile, et kiirendada heakskiitu kahe erineva FL näidustuse raviks: (1) FDA poolt heaks kiidetud katsemeetodiga kinnitati, et kasvaja on EZH2 mutatsioonipositiivne ja oli varem saanud vähemalt 2 süsteemset ravi. Täiskasvanud patsiendid, kellel on retsidiiv või refraktaarsed (R/R) FL; (2) R/R FL -ga täiskasvanud patsiendid ilma rahuldavate alternatiivsete ravivõimalusteta. Heakskiit põhineb II faasi kliinilise uuringu FL kohordis EZH2 mutantsete patsientide ja metsikut tüüpi EZH2 patsientide üldise ravivastuse (ORR) ja ravivastuse kestuse (DOR) andmetel.

Praegu töötatakse välja tazemetostaati paljude pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate (mitte-Hodgkini lümfoom: retsidiivne või tulekindel hajus suur B-rakuline lümfoom [DLBCL], follikulaarne lümfoom [FL]) ja geneetiliselt määratletud tahkete kasvajate (epiteeli sarkoom, sünoviaalne sarkoom, INI1) puhul. -negatiivsed kasvajad, kastreerimiskindel eesnäärmevähk, plaatinaresistentsed tahked kasvajad jne).