Merck evobrutinib: esimene BTK inhibiitor, mis vähendab närvikahjustuse / põletiku peamisi biomarkereid!

Saksa farmaatsiahiiglane Merck (Merck KGaA) teatas hiljuti 2021. aastal Ameerika Neuroloogiaakadeemia (AAN) 73. aastakoosolekul platseebokontrollitud randomiseeritud II faasi uuringu andmetest. Uuring näitas, et hulgiskleroosiga (MS) patsientidel suukaudne, väga selektiivne BTK inhibiitori evobrutiniibravi vähendas oluliselt vere neurofilamentide kerge ahela (NfL) taset, mis on närvikahjustuste ja põletike peamine biomarker.

Väärib märkimist, et evobrutiniib on esimene ja ainus BTK inhibiitor, mis on tõestatud, et see vähendab MS-i patsientide peamisi närvikahjustuste ja põletike biomarkereid. NfL taseme tõus veres on seotud neuronite kahjustuste ja põletikuga ning võib ennustada aju atroofiat ja haiguse progresseerumist tulevikus.

Šveitsis Baseli ülikoolihaigla hulgiskleroosikeskuse direktor professor Jens Kuhle ütles: „Veri NfL on biomarker, mis võimaldab jälgida haiguse aktiivsust ja ravivastust. See võib olla SM-i patsientide jaoks vähem koormav ja tundlikum kui teised standardsed kliinilised näitajad. Need andmed pakuvad põhilisi teadmisi evobrutiniibi võimaliku rolli kohta hulgiskleroosi kliinilise kulgu reguleerimisel ja näitavad veel, et BTK inhibeerimine evobrutiniibi abil võib vähendada hulgiskleroosiga seotud koekahjustusi."

Selles platseebokontrollitud II faasi evobrutiniibi uuringus retsidiveeruva hulgiskleroosiga (RMS) patsientidel hinnati post-hoc analüüsis 166 patsienti, kelle NfL-väärtus oli algväärtusega ja vähemalt üks NfL-väärtus oli pärast algust. Andmed näitasid, et võrreldes platseebogrupiga oli evobrutiniibi 75 mg kaks korda päevas (kaks korda päevas) rühmas NfL taseme suurim suhteline langus 12. ja 24. nädalal. Praegu hinnatakse III faasi projektis kaks korda päevas annustamisskeemi 75 mg kaks korda ööpäevas ekspositsiooni ekvivalendiga, mis kavatseb patsiendi registreerimise lõpule viia 2021. aastal.

Selle II faasi uuringu peamised tulemused avaldati New England Journal of Medicine'is 2019. aastal. Kuna NfL tõus on seotud MS kliinilise puude ja aju atroofiaga, on need tulemused koos varasemate kliiniliste uuringute andmetega, mis kinnitasid vähenemist T1 Gd + kahjustuste ja aastase kordumise määra (ARR), kinnitavad veelgi hüpoteesi, et BTK inhibeerimine evobrutiniibiga võib mõjutada ka kesknärvisüsteemi. MS põletikulised ja progresseeruvad aspektid närvisüsteemis (KNS).

AANi aastakoosoleku teises suulises aruandes testiti BTK ja aktiveeritud (fosforüülitud) BTK (pBTK) taset RMS-patsientidest eraldatud B-rakkudes. Tulemused toetavad veelgi evobrutiniibi mõju SM-i patsientide kesknärvisüsteemi patoloogiale. pBTK on väga ekspresseeritud RMS-i patsientide B-rakkude alamhulkades, sealhulgas T-bet ja CXCR3 ekspresseerivates mälu B-rakkudes. Evobrutiniib vähendab CXCR3+ mälu B-rakkude migratsiooni inimese kesknärvisüsteemi endoteelirakkude monokihi kaudu, mis viitab sellele, et evobrutiniib võib mõjutada patogeensete B-rakkude aktiivsust ja reguleerida MS progresseerumist.

Lisaks hinnati 27. mail triMS-i veebikonverentsil teatavaks tehtud uurimuslikus analüüsis evobrutiniibi jaotumist RMS-i patsientide tserebrospinaalvedelikus (CSF) ja plasmakontsentratsiooni vahel. Plasma- ja tserebrospinaalvedeliku proovid koguti MS-i patsientide alarühmast, keda raviti II faasi avatud etikettide pikendamise (OLE) uuringus 75 mg kaks korda päevas. Evobrutiniibi tuvastati kõigi analüüsi kaasatud patsientide tserebrospinaalvedelikus (n=9). Tserebrospinaalvedeliku kontsentratsioon on põhimõtteliselt sama mis vaba plasmakontsentratsioon. See näitab, et lisaks BTK pärssimisele perifeersetes rakkudes võib evobrutiniib pärssida ka KNS-is BTK-d ekspresseerivaid B-rakke ja müeloidrakke, mis võivad mõjutada SM haiguse progresseerumist.

Merck Healthcare'i ülemaailmne äriarenduse juht Danny Bar Zohar ütles: „Üldiselt näitavad praegused prekliinilised ja kliinilised andmed, et evobrutiniib võib pärssida haiguse aktiivsuses ja progresseerumises osalevaid MS mehhanisme. Lisaks on avaldatud ja esitletud kesknärvisüsteem. Süsteemi tungimise omadused ja väga kõrge BTK hõivatusmäär kinnitavad need leiud veelgi evobrutiniibi suurt potentsiaali hulgiskleroosiga patsientide ravis."

Evobrutiniibi keemiline struktuur (pildi allikas: medchemexpress.cn)

Hulgiskleroos (MS) on krooniline põletikuline kesknärvisüsteemi haigus ja noorte kõige levinum mittetraumaatiline, puuet tekitav neuroloogiline haigus. Hinnanguliselt põeb kogu maailmas hulgiskleroosi umbes 2,8 miljonit inimest. Kuigi sümptomid võivad varieeruda, on SM kõige levinumateks sümptomiteks nägemise ähmastumine, jäsemete tuimus või surisemine ning tugevus- ja koordinatsiooniprobleemid. Kõige sagedamini esineb hulgiskleroosi kordumise tüüp.

Evobrutinib (M2951) on praegu kliinilises väljatöötamisel, et uurida selle potentsiaali hulgiskleroosi (MS) ravis. Ravim on suukaudne, väga selektiivne Bruton' s türosiinikinaasi (BTK) inhibiitor. BTK mängib olulist rolli mitmesuguste immuunrakkude, sealhulgas B-lümfotsüütide ja makrofaagide, arengus ja töös.

Evobrutiniib on kavandatud peamiste B-rakuvastuste, näiteks proliferatsiooni, antikehade ja tsütokiinide vabanemise pärssimiseks, ilma et see mõjutaks otseselt T-rakke. Arvatakse, et BTK inhibeerimine pärsib autoantikehi tootvaid rakke. Prekliinilised uuringud on näidanud, et BTK pärssimisel võib olla terapeutiline toime teatud autoimmuunhaigustele. Praegu hinnatakse ülemaailmses III faasi kliinilises arenguprojektis evobrutiniibi kasutamist MS raviks. Projekt sisaldab kahte III faasi põhiuuringut, EVOLUTION RMS 1 ja 2. Evobrutinib on praegu kliinilises arengus ja ükski riik pole seda heaks kiitnud.