Looduse alamkiri: PI3K inhibiitorid toovad kaasa suure puhangu

Fosfatidüülinositool-3-kinaas (PI3K) on vähktõve ja immuunhäirete korral laialdaselt üleaktiveeritud, ajendades inimesi pühenduma terapeutiliste PI3K inhibiitorite väljatöötamisele. Kuigi on probleeme, näiteks halb ravimite taluvus ja ravimiresistentsus, on mõned PI3K inhibiitorid turustamiseks heaks kiidetud ning kümned alatüübi selektiivsed ja individuaalsed pan-PI3K inhibiitorid on kliinilises arengujärgus. Tulevikus on oodata rohkem. Käivitati mitu PI3K inhibiitorit. Ennustame, et PI3K inhibiitorite valdkond on algamas suure plahvatusega ja eeldatakse, et turule tuuakse kassahormoone.

Alam-ajakiri Nature avaldas ülevaate PI3K inhibiitorite uuringutest, kogus kokku olulised kliiniliste uuringute tulemused, et edendada PI3Kα ja PI3Kδ inhibiitorite edasist rakendamist, ning võttis kokku selle valdkonna õppetunnid ja tulevikuvõimalused. Lisaks vähirakkude sihtimisele näitavad uued tõendid PI3K inhibiitorite potentsiaali vähi immunoteraapias. Käesolevas artiklis vaadeldakse kliiniliste uuringute olulisi tulemusi, et edendada PI3Kα ja PI3Kδ inhibiitorite edasist rakendamist, ning võetakse kokku selle valdkonna õppetunnid ja tulevikuvõimalused.

Fosfatidüülinositiid-3-kinaasid (PI3K) on rakusisene fosfatidüülinositooli kinaas, millel on nii fosfatidüülinositooli kinaasi aktiivsus kui ka seriini/treoniini (Ser/Thr) kinaasi aktiivsus.

PI3K võib jagada kolme kategooriasse, millest enim uuritud on I tüüpi PI3K. Seda tüüpi PI3K on heterodimeer, mis koosneb reguleerivast alaühikust p85 ja katalüütilisest alaühikust p110 (kodeeritud PIK3CA geeni poolt). Katalüütilisi alaühikuid on nelja tüüpi: α, β, δ ja γ. Nende hulgas vastavad a, β ja δ p85α, p85β või p55 reguleerivatele allüksustele; ja y vastavad p101 ja p84/87 reguleerivatele allüksustele. Reguleerival alaühikul on SH2 domeen, mis suudab ära tunda RTK -de rakusisese kinaasi domeeni ja käivitada katalüütilise alaühiku p110 aktiveerimise.

In vitro ja ksenotransplantaadi kasvaja mudeli uuringutes leiti, et PI3K inhibiitoritel on tsütotoksilisuse asemel vähirakkudele proliferatsioonivastane toime; siiski ei saa välistada, et PI3K inhibiitorid võivad mõjutada kasvajarakke ja kasvaja strooma, angiogeneesi ja immuunsüsteemi. Kombineeritud toime põhjustab vähirakkude surma.

Uued tõendid näitavad, et PI3K inhibiitorid ei vaja pidevat manustamist. Vahelduv manustamine pole mitte ainult paremini talutav, vaid võib olla ka vähivastase meetodina tõhusam.

PI3K inhibiitorite taluvus on endiselt probleem. Kõrvaltoimete hulka kuuluvad hüperglükeemia, kõhulahtisus, immuunsusega seotud toksilisus ja infektsioon. Selliste inhibiitorite edasiarendamise võti on PI3K isomeeride selektiivsuse parandamine.

PI3Kα inhibiitorite puhul on võtmetähtsusega areng rinnavähi tundlikkuse suurendamiseks kombineeritud ravi põhjal paremini talutavate ravimite annuste määramine.

PI3Kδ bioloogiline funktsioon on oodatust keerulisem. PI3Kδ inhibeerimine in vivo, jälgides samal ajal immuunsuse aktiveerimise ja immunosupressiooni nähtust, mis seab väljakutseid PI3Kδ pikaajaliseks pärssimiseks põletike ja autoimmuunhaiguste raviks. Praegu ei ole täiesti selge, kas need kõrvaltoimed on põhjustatud ühenditest, mis inhibeerivad teisi PI3K alatüüpe, näiteks PI3Kγ.

Praegu kasutatakse PI3Kδ inhibiitoreid peamiselt erinevate vähivormide, sealhulgas B-rakkude pahaloomuliste kasvajate ja tahkete kasvajate ravis. PI3Kδ funktsioon B-rakkude pahaloomulistes kasvajates on kinnitatud, kuid selle toksilisuse tõttu on PI3Kδ inhibiitorid paigutatud ravivõimaluseks teiste uute ravimite ja/või keemiaravi ebaõnnestumiste korral.

Põnev uuringutulemus CLL -ga patsientidel on see, et kõrvaltoimete põhjustatud ravi katkestused ei avaldanud negatiivset mõju kliinilisele mõjule ja parandasid tegelikult üldist elulemust. Me spekuleerime, et vähemalt mõned kõrvaltoimed on märgid peremeesorganismi immuunvastuste esilekutsumisest, mida saab kasutada kasvajavastaste immuunmõjudena.