Roche risdiplam: parandage märkimisväärselt motoorset funktsiooni, suurendage kiiresti ja pidevalt SMN-valgu taset!

Roche kuulutas hiljuti välja Virtual Cure SMA Research& Kliinilise õendusravi konverents, mille kohaselt lülisamba lihase atroofia (SMA) suukaudse ravimi risdiplaami hindamine on SUNFISH-uuringu põhiosa SMA-ga patsientide 2–25-aastaste 2. või 3. tüüpi ravi korral 1. osas. Uuritava efektiivsuse analüüsi tulemused näitasid, et risdiplaam parandas pärast 24-kuulist ravi märkimisväärselt motoorseid funktsioone võrreldes looduslike haiguste ajaloo andmetega.

Lisaks avaldas Roche ka esialgsed 12-kuulised andmed JEWELFISHi kohtuprotsessist. Uuring viidi läbi kõigi SMA tüüpidega patsientidega, keda oli varem ravitud muu SMA-raviga ja kes olid vanuses 6 kuud kuni 60 aastat. 12-kuulised andmed näitasid, et pärast risdiplam-ravi tõusis SMA valgu tase kiiresti ja pidevalt. Uusi ohutussignaale ei täheldatud ja üldised kõrvalnähud olid kooskõlas ravi varem mittesaanud patsientidega.

risdiplaam on suu kaudu manustatav motoneuronite ellujäämisgeeni 2 (SMN2) splaissimise modifikaator, mis on välja töötatud kõigi SMA tüüpide (tüüp 1, tüüp 2, tüüp 3) raviks. Praegu vaatab USA FDA läbi risdiplami&# 39 uut ravimirakendust (NDA). Selle aasta aprilli alguses pikendas FDA NDA eesmärkide saavutamise tähtaega kolme kuu võrra 24. augustini. Vaatlusperioodi pikendamine on tingitud Roche esitatud täiendavatest andmetest, mis tagavad, et paljud SMA patsiendid saavad risdiplaami .

Selle heakskiitmise korral on risdiplam esimene suukaudne ravim kõigi kolme SMA tüübi raviks. Osana koostööst SMA Fondi ja PTC Therapeuticsiga juhtis Roche risdiplaami kliinilise arendusprojekti. Heakskiitmise korral vastutab Roche risdiplami turustamise eest Ameerika Ühendriikides.

Roche'i peaarst ja globaalse tootearenduse juht Levi Garraway ütles MD: “Need 24-kuulised uurimuslikud andmed on väga olulised, kuna need on sarnased nendega, mida vaatlesime pärast aastast ravi SUNFISHi uuringu 2. osas (2. osa) ) Tähtsuse tulemused on järjepidevad ja uuringu eesmärk on esindada laia valikut reaalainete SMA populatsioone. Meid julgustavad ka suurenenud SMN-valgu tasemed, mida täheldati uuringu SUNFISH esimeses osas ja JEWELFISH-i uuringus. Need andmed tugevdavad risdiplami potentsiaali ja võimaldavad paljude SMA-ga inimeste elu tõesti muutunud."

SUNFISH uuringud

SUNFISH on laiaulatuslik (n=231) ülemaailmne kaheosaline laste ja täiskasvanute uuring. Annuse avastamine SUNFISH 1. osa (n=51) hõlmab suurt hulka patsientide rühmi alates võimetusest istuda, et kõndida, skolioosini või liigese kontraktuurini.

SUNFISHi uuringu 1. osa uurimusliku efektiivsuse analüüsis kasutatakse motoorse funktsiooni hindamiseks skaala Motor Function Measurement (MFM). MFM on efektiivne skaala peen- ja üldise motoorse funktsiooni hindamiseks neuroloogiliste haigustega (sh SMA) patsientidel. See hindab erinevaid motoorseid funktsioone alates seismisest ja kõndimisest kuni käte ja sõrmede kasutamiseni. Kaalutud analüüsis, kui võrrelda andmeid tugeva loodusloo kontrollrühmaga, näitasid risdiplaami saanud patsiendid MFM-i koguarvu 24. kuul algsega võrreldes suuremat muutust (erinevus: 3,99 punkti; 95% CI: 2,34–5,65; P<) ; 0,0001). Isegi väikesed motoorse funktsiooni muutused võivad põhjustada olulisi erinevusi igapäevaelus.

Tulemused näitasid ka, et pärast 4-nädalast ravi risdiplamiga tõusis SMN-i valgu tase veres keskmiselt 2 korda ja püsis vähemalt 24 kuud. See on kooskõlas varem teatatud 12-kuulise ravi tulemustega. SMN-valk on kogu kehas ja see on hädavajalik tervislike motoneuronite säilitamiseks, mis edastavad motoorseid signaale kesknärvisüsteemist lihastesse.

Need tulemused on kooskõlas SUNFISHi uuringu 2. osa ambulatoorsete patsientide 12-kuuliste tulemustega, mis näitasid, et risdiplaami saavatel patsientidel oli MFM32 üldine skoor võrreldes algtasemega oluliselt suurem kui platseebo (keskmine erinevus: 1,55 punkti; p=0,0156).

SUNFISHi uuringu 1. osas olid levinumad kõrvaltoimed palavik (palavik; 55%), köha (35%), oksendamine (33%), ülemiste hingamisteede infektsioon (31%) ja külm (nasofarüngiit; 24%). Ja kurguvalu (orofarünksi valu; 22%). 51 risdiplaami saanud patsiendist oli kõige tavalisem tõsine kõrvaltoime kopsupõletik, mis esines 3 patsiendil. Siiani pole raviga seotud ohutustulemusi, mis oleks põhjustanud ravimite ärajätmise.

JUHTKALA uuring

JEWELFISHi uuring on lõpetanud patsientide registreerimise (n=174). Uuring viidi läbi kõigi SMA patsientidega, keda oli varem ravitud teiste SMA ravimeetoditega. Need patsiendid saavad nüüd risdiplaami. Uuringus hinnatakse ohutusandmeid ja farmakodünaamilisi andmeid. Patsientide seas, kes lõpetasid 12-kuulise risdiplaamiravi (n=18), täheldati, et SMN-i keskmine valgu tase oli kaks korda kõrgem kui algtase. Varased ohutushinnangud näitasid järjekindlat ohutust varem ravi mitte saanud patsientidega.

174 kaasatud patsiendist oli 76 saanud Bojian&# 39 antisense ravimit Spinraza (nusinersen) ja 14 oli saanud Novartis' geeniteraapia Zolgensma (onasemnogene abeparvovec). Ülejäänud 83 patsienti said ravi Roche väljatöötatud ühenditega.

Kõige tavalisemad kõrvaltoimed olid ülemiste hingamisteede infektsioonid (13%), peavalu (12%), palavik (8%), kõhulahtisus (8%), nasofarüngiit (7%) ja iiveldus (7%). Praeguseks pole ühegi ravimitega seotud ohutustulemuse tulemusel patsiendid JEWELFISHi uuringust loobunud. Üldised kõrvalnähud olid sarnased nendega, mida täheldati patsientidel, kes ei olnud varem riskidiplaami uuringus saanud SMA-ravi.

risdiplami keemiline struktuur (Allikas: medchemexpress.cn)

risdiplaam on suu kaudu manustatava vedeliku, motoneuronite ellujäämisgeeni 2 (SMN2) splaissimise modifikaator, mis on mõeldud SMN-valkude taseme pidevaks suurendamiseks ja hoidmiseks kesknärvisüsteemis ja perifeersetes kudedes. Üha enam kliinilisi tõendeid näitab, et SMA on mittesüsteemne haigus ja SMA valgu kaotus võib mõjutada paljusid kudesid ja rakke väljaspool kesknärvisüsteemi. Pärast suukaudset manustamist näitas risdiplam süsteemset jaotust, mis võib pidevalt suurendada SMN-i valgu taset kesknärvisüsteemis ja perifeersetes kudedes. On tõestatud, et see parandab 1., 2. ja 3. tüüpi SMA-ga patsientide motoorset funktsiooni.

Eeldatavasti on risdiplaam esimene suukaudne ravim kõigi kolme SMA tüübi raviks. risdiplaam on suukaudne vedelpreparaat ja heakskiidu korral antakse seda ravimit esimesena kodus SMA-ga patsientidele. Varem on FDA andnud risdiplami harva kasutatavate ravimite kvalifikatsiooni ja kiirendatud kvalifikatsiooni.

risdiplaami uuritakse ulatusliku SMA kliinilise uuringu projekti raames. Uuringusse kaasatud patsientide arv ulatub vastsündinutest 60 aastani, sealhulgas sümptomitevabad patsiendid ja patsiendid, kes on varem saanud muud SMA-ravi. Selle kliinilise uuringu projekti eesmärk on esindada reaalset maailmas seda haigust põdevaid inimesi, et tagada kõigi sobivate patsientide ravi risdiplamiga.

Osana oma jätkuvast pühendumisest SMA-ga patsientidele esitas Roche taotlusi ka Brasiilias, Tšiilis, Indoneesias, Venemaal, Lõuna-Koreas ja Taiwanis. Taotlus Mandri-Hiinas on peatselt toimumas ning ettevõte esitab praegu turustamistaotlust Euroopa Ravimiametile (EMA) ja teistele rahvusvahelistele turgudele, nagu plaanitud 2020. aasta keskel.

Spinraza: HG-s on heaks kiidetud maailma esimene ravim' SMA-ravi

SMA on motoneuronite haigus, mis võib põhjustada lihaste nõrkust ja atroofiat. Haigus on autosomaalne retsessiivne geneetiline haigus, mis on põhjustatud geneetilisest defektist, mis võib kahjustada patsiendi ümbritsevaid lihaseid. Patsiendil ilmneb peamiselt lihaste atroofia ja nõrkus. Keha kaotab järk-järgult mitmesugused motoorsed funktsioonid, isegi hingates ja neelates. SMA on alla 2-aastaste imikute ja väikelaste geneetiliste haiguste tapja number üks. Haigus on suhteliselt tavaline" harvaesineva haiguse" levimusega vastsündinutel 1: 6000-1: 10000. Seotud aruannete kohaselt on Hiinas SMA patsiente praegu umbes 3-5 miljonit.

Detsembris 2016 kiideti heaks Bojiani ja tema partneri Ionise välja töötatud ravim Spinraza (nusinersen), millest sai maailmas esimene&# 39 kasutatav ravim. Ravim on antisenss-oligonukleotiid (ASO), mida manustatakse intratekaalse süstimise teel. See toimetab ravimit otse seljaaju ümbritsevasse tserebrospinaalvedelikku (CSF), muudab SMN2 pre-mRNA splaissingu ja suurendab täielikult funktsionaalse SMN-i tootmist. valk. SMA-ga patsientidel põhjustab ebapiisav SMN-valgu tase seljaaju motoorsete neuronite funktsiooni halvenemist. Kliinilistes uuringutes parandas Spinraza-ravi SMA-ga patsientide motoorseid funktsioone märkimisväärselt.

2019. aasta mais kiideti Novartise geeniteraapia Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) heaks maailmas esimese GA geeniteraapiana. Ravim ekspresseerib SMN-valku pidevalt pärast ühekordset ja ühekordset intravenoosset infusiooni, et peatada haigusprotsess, suudab lahendada SMA algpõhjuse ja eeldatavasti parandab patsiendi&# 39 elukvaliteeti pikas perspektiivis.

Hiina turul kiideti Spinraza heaks 2019. aasta veebruari lõpus 5q seljaaju lihase atroofia (5q-SMA) patsientide raviks. See luba teeb Spinraza esimeseks ravimiks, mis ravib Hiina turul SMA-d. 5q-SMA on kõige levinum SMA tüüp, moodustades umbes 95% kõigist SMA juhtudest. Seda tüüpi SMA-d põhjustavad mutatsioonid SMN1 (motoneuronite ellujäämisvalk 1) geenis 5. kromosoomis, sellest ka nimi 5q-SMA.