Takeda mobotsertiniib saab esmatähtsa ülevaate USA FDA-lt

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) teatas hiljuti, et USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on vastu võtnud suukaudse suunatud vähivastase ravimi mobotsertiniibi (TAK-788) uue ravimitaotluse (NDA) ja andnud prioriteetse ülevaate, varem ravitud ravim Haiguse progresseerumise raviks kasutatakse ülemääraseid plaatina ravimeid ja kinnitatakse, et FDA poolt heaks kiidetud tuvastamismeetod on epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) 20. eksoni sisestamise mutatsioon (EGFRex20ins +) täiskasvanud patsient metastaatilise mitte-väikese rakuline kopsuvähk (mNSCLC). FDA on määranud NDA&"Retseptiravimite kasutustasude seadus GG"; (PDUFA) sihtkuupäev 26. oktoober 2021.

mobotsertiniib on esimene suukaudne ravi, mis on suunatud konkreetselt sisestusmutatsioonidele EGFR 20. eksonis. Praegu ei ole EGFR eksoni 20 sisestusmutatsioonidega mNSCLC-ga patsientidel lubatud sihipäraseid ravimeetodeid ja praegused ravivõimalused pakuvad piiratud eeliseid. mobotsertiniib on väikese molekuliga türosiinkinaasi inhibiitor (TKI), mis on mõeldud selektiivselt sihtima EGFR ja inimese EGFR 2 (HER2) eksoni 20 sisestamise mutatsioone. Eriti väärib märkimist, et Ameerika Ühendriikides ja Hiinas on mobotsertiniibile antud läbimurre ravimikvalifikatsioon EGFR eksoni 20 sisestusmutatsiooni mNSCLC raviks.

mobotsertiniibi NDA esitatakse FDA kiirendatud heakskiitmise projekti raames ja selle läbivaatamine viiakse läbi Orbise projekti raames (viidates mitme reguleeriva asutuse samaaegsele heakskiitmisele). Orbis on FDA&nr 39 Onkoloogia Tippkeskuse (OCE) algatatud algatus, et luua raamistik projektis osalevate rahvusvaheliste reguleerivate asutuste koostööks onkoloogiliste ravimite samaaegseks esitamiseks ja ülevaatamiseks. Takeda on loonud laiendatud juurdepääsuprogrammi (EAP) (NCT04535557), et võimaldada Ameerika Ühendriikide tingimustele vastavatel patsientidel mobotsertiniibi ravi saada mobotsertiniibi NDA läbivaatamise perioodil.

Takeda onkoloogilise teraapia piirkondlik direktor Christopher Arendt ütles: „EGFR 20. eksoni sisestusmutatsiooniga positiivse mNSCLC-ga patsiendid seisavad silmitsi märkimisväärsete väljakutsetega, kuna praegustel ravivõimalustel on piiratud eelised, mille tulemuseks on halvad ellujäämistulemused. Meil on väga hea meel minna kaugemale. Pakkuge mobotsertiniibi kui efektiivset suukaudset ravi EGFR eksoni 20 sisestusmutatsiooniga positiivse mNSCLC-ga patsientidele, kes on varem saanud plaatinapõhist keemiaravi, ja ootame jätkuvat dialoogi Ameerika Ühendriikide ja kogu maailma reguleerivate asutustega."

mobotsertiniibi NDA põhineb 1/2 faasi kliinilise uuringu tulemustel. Uuring viidi läbi metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga (mNSCLC) patsientidel, kes on varem saanud haiguse progresseerumise raviks plaatinapõhiseid ravimeid ja kannavad EGFR Exon20 sisestamise + mutatsioone (EGFR Exon20 sisestamine {{7}) }). Mobotsertiniibi efektiivsust ja ohutust hinnatakse.

Selle aasta jaanuari lõpus teatas Takeda uuringu viimastest tulemustest suulise aruande vormis 21. ülemaailmse kopsuvähi konverentsi (WCLC) veebikohtumisel, mille korraldas 2020. aastal Rahvusvaheline kopsuvähi uuringute assotsiatsioon. näitavad, et mobotsertiniibil on kliiniliselt oluline kasvajavastane efektiivsus: (1) Uurija poolt hinnatud ja kinnitatud objektiivse ravivastuse määr (ORR) oli 35% (40/114; 95% CI: 26-45), mille sõltumatu hindamiskomisjon (IRC) Hindamisega kinnitatud ORR oli 28% (32/114; 95% CI: 20-37). (2) Mobotsertiniibravi näitas püsivat remissiooni. IRC poolt hinnatud remissiooni keskmine kestus (DOR) oli 17,5 kuud (95% CI: 7,4-20,3). (3) IRC hinnanguga kinnitatud keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) oli 7,3 kuud (95% CI: 5,5–9,2) ja haiguse tõrje määr (DCR) 78% (89/114; 95% CI: 69 - 85).

Uuringu ajal oli täheldatud ohutusseisund kontrollitav. 2020. aasta mais toimunud andmete piiramise seisuga olid plaatina ravimitega eelnevalt ravitud patsientidel kõige sagedamini raviga seotud kõrvaltoimed (TRAE; ≥20%) kõhulahtisus (90%), lööve (45%), paronühhia (34%) ja iiveldus (32%), isutus (32%), kuiv nahk (30%) ja oksendamine (30%). Hinne ≥3 TRAE (≥5%), sealhulgas kõhulahtisus (21%). Üheksateist patsienti (17%) katkestas ravimi kasutamise kõrvaltoimete tõttu, kõige sagedamini kõhulahtisus (4%) ja iiveldus (4%). 2020. aasta novembris toimuva andmekatkestuse turvaolek on kooskõlas 2020. aasta mais toimuva andmete väljalülitamise turbeseisuga.

Mobotsertiniibi keemiline struktuur (pildiallikas: medchemexpress.cn)

Kopsuvähk on vähisurmade peamine põhjus kogu maailmas ning mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC) on kõige levinum kopsuvähi tüüp, moodustades umbes 85% kopsuvähi juhtudest. EGFR eksoni 20 sisestusmutatsioonidega patsiendid moodustavad ainult 1-2% NSCLC-ga patsientidest ja nende prognoos on halvem kui teistel EGFR-i mutatsioonidel. 20. eksoni mutatsioonide ravi praegu puudub. Praegu saadaval olevad EGFR-TKI ja keemiaravi paarid Selliste patsientide kasu on piiratud.

mobotsertiniib on tugev väikese molekuliga türosiinkinaasi inhibiitor (TKI), mis on spetsiaalselt loodud EGFR ja HER2 eksoni 20 sisestusmutatsioonide selektiivseks sihtimiseks. 2019. aastal andis USA FDA HER2 või EGFR mutatsioonidega (sh eksoni 20 sisestamise mutatsioonidega) kopsuvähiga patsientide raviks mobotsertiniibi harva kasutatavate ravimite nimetuse (ODD). 2020. aasta aprillis andis USA FDA mobotsertiniibile läbimurre ravimi nimetuse metastaatiliste mitte-väikeste rakkude raviks, millel olid epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) eksoni 20 sisestusmutatsioonid plaatina sisaldava kemoteraapia ajal või pärast seda. Kopsuvähiga patsiendid (NSCLC). Hiina riikliku meditsiinitoodete administratsiooni (NMPA) ravimihindamise keskus (CDE) pälvis mobotsertiniibi oktoobris 2020 sama näidustuse osas läbimurre raviminimetuse (BTD).

Tasub mainida, et 2020. aasta detsembris tõi Johnson& Johnson esitas USA FDA-le ja Euroopa Liidule turustamistaotluse monoklonaalsete antikehade ravimi amivantamabi (JNJ-61186372, JNJ-6372) kohta haiguse progresseerumise ja EGFR-i raviks pärast plaatinat sisaldava kemoteraapia ebaõnnestumist. Metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähiga (mNSCLC) patsiendid, kellel on eksoni 20 sisestamise positiivne mutatsioon (EGFRex20ins +).

Väärib märkimist, et see tähistab esimest regulatiivset taotlust, mille Euroopa Liit ja Ameerika Ühendriigid esitasid NSCLC-ga patsientide raviks EGFR eksoni 20 sisestusmutatsioonidega. Amivantamabist saab heakskiitmise korral esimene teraapia, mis on suunatud konkreetselt EGFR eksoni 20 sisestusmutatsiooni NSCLC-le.

Amivantamab on väljatöötamisel täielikult inimese EGFR-mesenhümaalse epidermise transformatsioonifaktori (MET) bispetsiifiline antikeha. Sellel on immuunrakkudele suunatud aktiivsus ja see on suunatud kasvajatele, millel on aktiveeritud ja ravimiresistentsed EGFR ja MET mutatsioonid ja amplifikatsioonid. Amivantamabi tootmine ja arendamine toimub vastavalt Janssen Biotechnology ja Genmabi allkirjastatud litsentsilepingule tehnoloogiaplatvormi DuoBody kasutamiseks.

amivantamab' regulatiivne rakendus põhineb I faasi CHRYSALIS-uuringu (NCT02609776) tulemustel. Andmed näitavad, et kaugelearenenud NSCLC-ga patsientidel, kellel olid EGFR eksoni 20 sisestusmutatsioonid, näitas amivantamabravi püsivat remissiooni: (1) Kõigi hinnatavate patsientide seas oli üldine ravivastus (ORR) 36% ja mediaanvastus jätkus. oli 10 kuud ja kliinilise kasu määr (≥ osaline remissioon [PR] + haiguse stabiilsus ≥12 nädalat) oli 67%; (2) Hinnatavatest patsientidest, kes olid varem saanud plaatinat sisaldavat keemiaravi, oli ORR 41%, keskmine DOR oli 7 kuud ja kliinilise kasu määr 72%.

Uuringu CHRYSALIS ORR- ja DOR-andmete põhjal andis USA FDA 2020. aasta märtsis amivantamabi läbimurre ravimi nimetuse (BTD) metastaatilise NSCLC-ga patsientide raviks, kes on läbinud plaatina sisaldava kemoteraapia ja kellel on positiivne EGFR eksoni 20 sisestus mutatsioon.