USA FDA lükkas terlipressiini tagasi ja see on loetletud paljudes riikides!

Mallinckrodt on ülemaailmne ravimifirma, mille peakontor asub Ühendkuningriigis. Hiljuti teatas ettevõte, et USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on välja andnud täieliku uue ravimitaotluse (NDA) terlipressiini (terlipressiini) jaoks 1. tüüpi hepatorenaalse sündroomiga (HRS-1) täiskasvanud patsientide raviks. ). CRL-is teatas FDA, et olemasolevate andmete põhjal ei saa amet kinnitada terlipressiini praegust NDA-d ja vajab rohkem teavet, et toetada terlipressiini positiivse riski ja kasu prognoosi HRS-1 patsientide ravimisel.

Väärib mainimist, et selle aasta juulis hääletas FDA kardiovaskulaarsete ja neeruravimite nõuandekomitee (CRDAC) 8 poolt- ja 7 vastuhäälega, soovitades terlipressiin heaks kiita. Komitee&# 39 soovitused ei ole aga FDA-le siduvad.

Ameerika Ühendriikides mõjutab HRS-1 igal aastal 30 000 kuni 40 000 patsienti ja praegu pole HRS-1 heakskiidetud ravimiteraapiat. Kui terlipressiin heaks kiidetakse, saab see USA-s esimeseks ravimiks, mis ravib täiskasvanud patsiente HRS-1-ga. Varem andis FDA terlipressiini kiire jälgimise (FTD) ja harva kasutatavate ravimite staatuse (ODD).

Terlipressiini keemiline struktuur (pildi allikas: medchemexpress.cn)

Hepatorenaalne sündroom (HRS) on tõsine tüsistus, mis tekib raske maksahaigusega patsientidel, nagu astsiidiga tsirroos, äge maksapuudulikkus ja alkohoolne hepatiit, peamise ilminguna neerufunktsiooni kahjustus. 1. tüüpi hepatorenaalne sündroom (HRS-1) on äge, eluohtlik sündroom, mis põhjustab maksatsirroosiga patsientidel kiiresti progresseeruvat ägedat neerupuudulikkust. Ilma ravita on haiguse keskmine elulemus umbes 2 nädalat, suremus ületab 80% 3 kuu jooksul. Hiljuti avaldatud uuring näitas, et Ameerika Ühendriikide väljakirjutamise andmed näitasid, et haiglate suremus oli 34,2% (n=1133) ja veel 14,4% (n=475) patsientidest saadeti haiglakodudesse.

Terlipressiin on tugev vasopressiini analoog, mis toimib selektiivselt arterioolide silelihasrakkude V1 retseptoritele. Ameerika Ühendriikides ja Kanadas uuritakse ravimit HRS-1 raviks. Väljaspool USA-d ja Kanadat on terlipressiin heaks kiidetud kasutamiseks paljudes riikides. Aastakümneid on ravim olnud HRS-1 patsientide ravistandard. Riikides, kus terlipressiin on juba turul, on HRS-1 soovitatav standardravi režiim praegu terlipressiin koos albumiiniga.

Steven Romano, MD, Mallinckrodti asepresident ja teadusdirektor ütles:" Kuigi oleme pettunud USA FDA&# 39 täielikus vastuskirjas terlipressiinile, oleme siiski kindlad oma 3. etapi KINNITUSES uuringu andmed, mis on haruldased Haiguse suurim kliiniline uuring. HRS-1 on keeruline haigus, mis mõjutab kriitiliselt haigeid patsientide rühmi. Praegu pole USA-s heakskiidetud ravi. Oleme üllatunud ja ei nõustu USA FDA' otsusega. Ja jätkake kõigi võimalike valikute otsimist, jätkake koostööd FDA-ga terlipressiini heakskiidu saamiseks, et aidata lahendada see eluohtlik sündroom."

Terlipressin&nr 39 uus ravimirakendus (NDA) põhineb osaliselt III faasi CONFIRM uuringu (NCT02770716) tulemustel. See on seni läbi viidud suurim prospektiivne uuring HR-1 patsientidega (n=300) ning see on ka Ameerika Ühendriikides ja Kanadas turustamiseks mõeldud terlipressiini 17-aastase pideva arengu tulemus. Uuringu esialgsed tulemused avalikustati 2019. aasta Ameerika maksahaiguste uurimise assotsiatsiooni (AASLD) aastakoosolekul. Võrreldes platseebo + albumiinravi grupiga oli terlipressiiniga ravitud rühmas neerufunktsiooni halvenemine, pikaajaline leevendus ja varajane neeruasendusravi (RRT) märkimisväärselt pöördunud. ) Vähenenud nõudlus.

CONFIRMi uuringus rakendati HRS-1 määratlemiseks rangeid kriteeriume. Tulemused näitasid, et võrreldes platseebo + albumiinravi grupiga saavutas statistiliselt oluliselt suurem terlipressiini + albumiinirühma patsientide osakaal HRS-i pöördumise (VHRSR). Esmane lõpp-punkt (29,1% vs 15,8%, p=0,012). VHRSR on määratletud järgmiselt: 2 järjestikust seerumi kreatiniini [SCr] väärtust ≤ 1,5 mg / dl, vähemalt 2 tundi enne 14. päeva või enne tühjendamist, pärast teist SCr ≤ 1,5 mg / dl, subjekt ei ela üle vähemalt 10 päeva neeruasendusravi korral [RRT].

Lisaks näitas terlipressiin eeliseid ka uuringu neljas eelnevalt kindlaksmääratud sekundaarses tulemusnäitajas, sealhulgas: (1) HRS-i pöördumine, mis oli määratletud kui SCr ≤ 1,5 mg / dl enne 14. päeva või enne väljakirjutamist (patsientide suhe: 36,2% vs. 16,8%, p&<0,001). (2)="" püsiv="" püsiv="" hrs-i="" pöördumine="" on="" määratletud="" kui="" hrs-i="" pöördumise="" püsimine="" 30="" päeva="" jooksul="" ilma="" rrt="" dialüüsita="" (patsientide="" suhe:="" 31,7%="" vs="" 15,8%,="">< 0,003).="" (3)="" hrs-i="" pöördumine="" süsteemse="" põletikulise="" vastuse="" sündroomi="" (sirs)="" alarühmas="" (patsientide="" osakaal:="" 33,3%="" vs="" 6,3%,="">< 0,001).="" (4)="" enne="" 30.="" päeva="" kinnitage="" hrs="" taastumine="" ilma="" hrs="" kordumiseta="" (patsientide="" osakaal:="" 24,1%="" vs="" 15,8%,="" p="">

Ohutuse osas olid kahe rühma kõrvaltoimed sarnased. 65% -l (n=130) terlipressiiniga ravitud rühmast olid tõsised kõrvaltoimed ja 60,6% (n=60) platseebogrupist. Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed olid hingamispuudulikkus (10% vs 3%) ja kõhuvalu (5% vs 1%).