CD73 inhibiitori AB680 {{2}} keemiaravi + anti-PD-1 ravil on tugev mõju

Arcus Biosciences on onkoloogiale keskendunud biofarmatseutiline ettevõte, mis on pühendatud klassi parimate vähivastaste ravimeetodite loomisele. Hiljuti teatas ettevõte 2021. aastal Ameerika kliinilise onkoloogia seedetrakti vähi sümpoosionil (ASCO GI) metastaatilise kõhunäärmevähi I / Ib faasi uuringu AB680 ravi ARC-8 annuse suurendamise osa esialgsetest andmetest.

AB680 on esimene kliinikusse sisenenud väike molekul CD73 inhibiitor. Andmed näitavad, et seni on uuringu ARC-8 annuse suurendamise osa esimeses neljas kohordis: AB680 ravi objektiivse ravivastuse määr (ORR) on 41 %, mis näitab paremust võrreldes praeguse tavapärase raviga plaan. (Tulemuste saamiseks vt: ARC-8: faasi 1 / 1b uuring AB680 {{10}} keemiaravi + zimberelimab (AB122) ohutuse ja talutavuse hindamiseks ravi naiivse metastaatilise pankrease adenokartsinoomiga patsientidel)

AB680 (pildi allikas: tsbiochem.com)

AB680 on ülitugev ja selektiivne väikese molekuliga CD73 inhibiitor, mis on loodud selleks, et pakkuda monoklonaalsetest antikehadest erinevaid eeliseid, nagu CD73 ensüümi aktiivsuse tugevam pärssimine (lahustuv ja rakuga seotud) ja sügavam kasvaja tungimine. CD73 on peamine ensüüm, mis toodab kasvaja mikrokeskkonnas immunosupressiivset adenosiini. See võib muuta adenosiinmonofosfaadi (AMP) adenosiiniks, moodustades seeläbi kasvaja mikrokeskkonnas immunosupressiooni. CD73 kõrge ekspressioon on seotud paljude kasvajatüüpide, sealhulgas kõhunäärmevähi, oluliselt halvema prognoosiga.

CD73-st tuletatud adenosiini efektiivse elimineerimise abil saab AB680 parandada nende ravimite efektiivsust, mis eeldatavasti põhjustavad vähivastast immuunvastust (näiteks plaatinapõhised keemiaravi režiimid, mis põhinevad kombineeritud / kombineerimata anti-PD-1-ravil). Tervete vabatahtlike uuringus on AB680 näidanud head ohutust ja pikka poolväärtusaega. Praegu läbib AB680 I / Ib faasi uuring metastaatilise kõhunäärmevähi esmavaliku raviks.

ARC-8 on avatud, mitmekeskuseline I / Ib faasi kliiniline uuring, kus hinnatakse AB680 kombinatsioonis nab-paklitakseeli ja gemtsitabiini (NP / Gem) ning zimberelimabiga (AB122, anti-PD-1 antikeha) pankrease metastaatilise ohutuse tagamiseks. ductal adenokartsinoomiga (PDAC) patsientide esmavaliku ravi kliiniline aktiivsus.

Esialgsed ohutustulemused (ohutu DCO 11. novembril 2020): 19 patsienti said AB680 {{4}} NP / Gem+zimberelimabi, AB680 annusevahemik oli 25–100 mg, manustatuna üks kord iga 2 nädala järel.

Kõigis neljas annuse suurendamise kohordis ei täheldatud AB680 {{2}} NP / Gem {{3}} zimberelimabi märkimisväärset aditiivset toksilisust, mis ületaks oodatavat NP / Gem+anti-PD-1 kombinatsiooni. Annust piirav toksilisus (2. astme autoimmuunne hepatiit) ilmnes 50 mg AB680 kohordis; sündmus lahenes täielikult steroidravi abil ja patsient jätkas uuringuravi, sealhulgas immunoteraapiat, ilma järgnevate autoimmuunsete sündmusteta. Ravi kõige sagedasemad kõrvaltoimed (AE) olid väsimus (68 %), aneemia (53 %), juuste väljalangemine (42 %), kõhulahtisus (42 %) ja vähenenud neutrofiilide arv (42 %). Need tulemused on väga sarnased ainult NP / Gemi kasutamise eeldatavate tulemustega. Pärast ohutut DCO-d pole muud annust piiravat toksilisust teatatud.

Esialgsed efektiivsuse tulemused (efektiivsuse DCO seisuga 9. detsember 2020): I faasi annuse suurendamise osasse registreeritud 19 patsiendist saab 17 patsiendi efektiivsust hinnata ja 16 neist saavad ravi efektiivsuse hindamise ajal endiselt.

Andmed näitasid, et 88% -l (n=15/17) patsientidest vähenes kahjustus vähemalt mõnevõrra. Kõigis annuse suurendamise kohortides täheldati AB680 kombinatsioonravi ORR-i 41% (7/17) ja üks patsient saavutas täieliku remissiooni (CR). Patsientidel, keda raviti kauem kui 16 nädalat, oli AB680 kombinatsioonravi korral haiguse kontrolli määr (DCR) 85% (n=11/13). Ravist saadav kasu näib olevat kauakestev: esimese 3 annuse suurendamise kohordis hinnatavate patsientide seas jätkas ravi 12 patsienti 12-st (83%), keskmine raviaeg oli 180 päeva.

Kõhunäärmevähi osas on viimane metastaatilise kõhunäärmevähi esmaseks raviks heaks kiidetud ravim Abraxane (nab-paklitakseel). Nagu on märgitud USA FDA heakskiidetud metaboolse kõhunäärmevähi esmavaliku ravil Abraxane ja gemtsitabiin: 3. registreerimisfaasi uuringu ORR oli 23% ja DCR 48% (GG gt; 16 nädalat).

Arcuse peaarst Bill Grossman, MD, ütles:" Seniste tulemuste põhjal on uuringu 1b faasi pikendatud osa doosiks valitud AB680 100 mg annus iga 2 nädala tagant. Arvestades asjaolu, et kemoteraapiale ja PD-1-vastasele ravile on siiani lisatud AB680. Täheldatud toksilisus ei ole suurenenud ja me hindame kohordis ka 125 mg annust iga 2 nädala tagant. Usume, et AB680-l on potentsiaal esindada esimest olulist edasiminekut kõhunäärmevähi ravis pärast Abraxane'i heakskiitmist 2013. aastal."